Nata in Australia, suo padre è l'attore e produttore Vincent D'Onofrio, sua madre è l'attrice Greta Scacchi e cresciuta da sua madre a Brighton, East Sussex, Regno Unito.
Nel 2008 ha preso lezioni di recitazione al Brighton College. L'anno successivo ha frequentato il Crawley College, l'alma mater di sua madre, e nel 2010 ha studiato alle Arts Educational Schools di Londra. Nel 2011 è andata in Australia per studiare alla Sydney Film School. Nel 2012 si è trasferita negli Stati Uniti per studiare al Lee Strasberg Institute di New York vicino a suo padre.
George iniziò una relazione con l'attore Sean Penn nel 2016, per poi sposarlo il 30 luglio 2020. George chiese il divorzio il 15 ottobre 2021.
Dopo gli incendi in Australia del 2019-2020, ha co-prodotto una raccolta fondi di celebrità per sostenere la conservazione a lungo termine delle aree colpite dagli incendi boschivi. Questo evento è stato ospitato dallo zoo di Los Angeles.