Inizia il suo ministero come insegnante presso il collegio arcivescovile di Gorla Minore, ma ben presto è chiamato come professore di Teologia dogmatica nel Seminario di Mantova, su invito del patriarca di Venezia, Card. Giuseppe Sarto – futuro Pio X – che in quel periodo è ancora amministratore di quella diocesi. Nel 1897 rientra nella diocesi ambrosiana e fino al 1904 è docente di teologia dogmatica generale e di morale generale presso il Seminario Maggiore, nella storica sede in Corso Venezia.
Il 20 marzo 1930 venne nominato nunzio apostolico in Ungheria, a Budapest. Durante la seconda guerra mondiale, e in particolar modo tra il 1944 e il 1945, Monsignor Rotta non solo elevò proteste contro la deportazione degli ebrei, ma si attivò in modo concreto per assicurare la salvezza degli ebrei perseguitati, unendosi agli sforzi compiuti con gli stessi mezzi e gli stessi obiettivi dal diplomatico svedese Raoul Wallenberg e dall'italiano Giorgio Perlasca (facente funzioni di addetto all'ambasciata spagnola).
L'impegno di Rotta lo vide fautore di diverse misure eccezionali, che inclusero la distribuzione di ben quindicimila carte di protezione, che ponevano i relativi portatori direttamente sotto la protezione dello Stato della Città del Vaticano, oltre alla produzione di innumerevoli falsi certificati di battesimo, tesi a salvare i titolari dal lavoro forzato loro imposto dalle autorità collaborazioniste e dai nazisti. Di particolare rilievo fu, tuttavia, la creazione di una intera rete costituita da numerose "case protette" le quali, godendo di extraterritorialità, costituirono un rifugio per centinaia di ebrei ricercati e minacciati di morte dai nazisti, questi ultimi guidati personalmente da Adolf Eichmann e dai fascisti ungheresi aderenti al movimento delle "Croci Frecciate".
Secondo la testimonianza oculare di Rafael Maria Stern, un ebreo ungherese poi deportato ad Auschwitz e successivamente emigrato in Israele, Angelo Rotta ospitò diversi ebrei direttamente nella Nunziatura e, in una occasione, si rese protagonista di un gesto eroico: personalmente presente presso la stazione ferroviaria, interpose la propria persona fisicamente per impedire temporaneamente la partenza di un convoglio di vagoni piombati carichi di deportati ebrei avviati allo sterminio. Distribuiti sul posto i passaporti vaticani che recava con sé ai prigionieri, ottenne il rilascio immediato di un centinaio di persone prima che il treno ripartisse.
Alla fine della guerra, con il passaggio dell'Ungheria al blocco sovietico, Rotta dovette lasciare la nunziatura (che rimase vacante fino al 1990). Lasciati gli impegni diplomatici, prestò servizio presso la Curia romana sino all'età di oltre 84 anni, ritirandosi dalle attività pubbliche nel 1957. Morì, novantaduenne, in Vaticano, il 1º febbraio 1965. A Budapest, sull'edificio che durante la guerra ospitava la Nunziatura apostolica, in piazza Dísz, una lapide commemorativa ricorda la memoria del suo impegno umanitario.
.svg){kind=small}