עם מות האפיפיור סטפנוס התשיעי נבחר ברומא, על ידי רוזן טוסקולום, בכיר אצולת לאטיום החילונית שהחזיקה נחלות חקלאיות סביב רומא, האנטי-אפיפיורבנדיקטוס העשירי. רוב הקרדינלים ובראשם הקרדינל המתקן רב ההשפעה הילדברנד (לימים האפיפיור גרגוריוס השביעי) התנגדו לבחירה ואלו ששהו ברומא נאלצו להימלט מהעיר. בדצמבר 1058 התכנסו הקרדינלים הגולים בסיינה. הילדברנד הציע לתפקיד את ז'ראר דה בורגוניי, שנבחר ובחר בשם ניקולאוס השני.
ניקולאוס החל לנוע לכיוון רומא. הוא ערך ועידה אקומנית בסוטרי, שם גינה את בנדיקטוס העשירי ונידה אותו. ניקולאוס קרא לעזרתו את רובר גיסקאר מלך ממלכת סיציליה הנורמנית, שסייע לו לעלות על רומא ולגרש משם את בנדיקטוס העשירי ותומכיו. גיסקאר נשבע אמונים לאפיפיור כואסל וקיבל ממנו בתמורה את סיציליה, בה פעל גיסקאר למיגור הכוחות הלא-קתוליים (ערבים וביזנטים) ואת פולייה וקלבריה (כיום מחוזות בדרום איטליה). עם סיוע הכוחות הצבאיים המשמעותיים של גיסקאר חיזק ניקולאוס את כוחו ואת עצמאותו במיקוח הן מול הקיסרות הביזנטית וכנסייתה במזרח והן מול האימפריה הרומית הקדושה (הגרמנית) במערב. עוד סייעה לתחושת העצמאות והעוצמה של האפיפיור העובדה שהיינריך הרביעי, קיסר האימפריה הרומית הקדושה, היה רק ילד בן 9 באותה עת.
מיד עם כניסתו לתפקיד ברומא בראשית 1059, שלח את פטרוס דמיאנוס למילאנו כדי להכריע בעימות בין ראשי הכנסייה המקומית, שבה היו נפוצים השוחד ונישואי הכמרים, לבין מתנגדיהם (סיעת "המתקנים", ברוח מנזרי קלוני) שביקשו להשיב את טוהר המידות על כנו. פטרוס דמיאנוס אחז בעמדה נחרצת כנגד השחיתות וכפה על ראשי הכנסייה את סמכותה של רומא.
הבולה In nomine Domini
לאחר הניצחון הצבאי על רומא והניצחון הרוחני במילאו נפנה ניקולאוס לתקן את התיקון הגדול ביותר - הוצאת הסמכות לבחירת אפיפיור מידי רשויות חילוניות, המסתמכות על עושר או על עוצמה צבאית והעברתו לסמכות בלעדית של בכירי הכנסייה. בפסחא של 1059 כינס בארמון הלטראנו 113 קרדינלים והכין יחד עמם את הבולהIn nomine Domini (בשם האדון). הבולה קבעה כי[1]:
אין לקיסר האימפריה הרומית הקדושה שום סמכות למנות אפיפיור
השמעונות (רכישת משרות כנסייתיות בכסף) היא בלתי חוקית
עם מותו של אפיפיור יתכנסו כל הקרדינלים הבישופים ויחליטו בינם לבין עצמם על מועמד להחליפו
הקרדינלים יצביעו עת המועמד הנבחר
תשמר זכותם של בעלי תפקידי כמורה נמוכים יותר ושל חילונים להציע מועמדים מטעמם
המועמד ייבחר מבין הכמורה הרומאית, רק אם לא נמצא מועמד מתאים מתוכה, ייבחרו מועמדים מדיוקסיות אחרות
גם אם מלחמה, או אירוע אחר כלשהו, יימנע את הכתרתו החוקית של האפיפיור הנבחר, הוא יזכה (מרגע ההכרזה) לסמכות מלאה
הכס הקדוש מעניק את זכות אשרור הבחירה לקיסר, אך מקורה של זכות זו בכס הקדוש והוא יכול לשלול אותה בכל עת (זכות זו, שהתבטאה למעשה בזכות הוטו של המלכים הקתוליים (Jus exclusivae) בוטלה רק ב-1903)
הסמכה (אינווסטיטורה) חילונית של כוהני-דת היא בלתי-חוקית (בפרט, מלך או דוכס אינם יכולים למנות בישוף מטעמם ולתת לו פיאודום כואסל שלהם. מכאן יוצא שמינוי בישופים היא זכות בלעדית של הכס הקדוש)