ב-2004 נבחר לראשות מפלגתו ומשנה זו עד 2009 כיהן בתפקיד יו"ר האופוזיציה. במאי 2005 נבחר לסגן נשיא האינטרנציונל הסוציאליסטי ובינואר2006 נבחר פה אחד לתפקיד נשיא האינטרנציונל.
ב-4 באוקטובר2009 זכתה מפלגתו במספר המושבים הגבוה ביותר בבחירות לפרלמנט היווני עם כ-44% מהקולות כשיריבתה הגדולה, מפלגת הדמוקרטיה החדשה, זוכה רק בכ-33.5%. ב-6 באוקטובר, הושבע פפנדראו לתפקיד ראש הממשלה ה-182 של יוון, תוך שהוא מבטיח לאזרחי יוון את ביצור שלטון החוק ומאבק בשחיתות הציבורית, טיפוח ערכיצדק וסולידריות חברתית, פיתוח סביבתי וקידמה ואף מבטיח להעלות את השכר ולהגדיל את הפנסיה של העובדים.
כשנכנס פפנדראו לתפקידו גילה כי מצבה הכלכלי של יוון גרוע בהרבה משסבר. בין היתר התברר כי דירוג האג"ח של המדינה הוא הגרוע בגוש האירו. כמחצית השנה לאחר היכנסו לתפקיד, נאלץ פפנדראו לפנות לאיחוד האירופי ולקרן המטבע הבינלאומית בבקשה לסיוע כספי משמעותי לצורך חילוץ יוון מהמשבר הכלכלי העמוק אליו נקלעה. ב-20 באוקטובר2011 העביר פפנדראו בממשלה החלטה על ביצוע קיצוצים בפנסיות ובשכר וב-31 באוקטובר קרא לקיום משאל עם על עסקת החילוץ שגובשה עם האיחוד האירופי וקרן המטבע. צעדים אלו עוררו הפגנותאלימות ביוון. ב-1 בנובמבר הודיע שר הביטחון פאנוס בגליטיס, בגיבוי פפנדראו, על החלפת צמרת הצבא היווני וב-3 בנובמבר חזר בו פפנדראו מכוונתו לפנות למשאל עם לאישור תוכנית החילוץ והקיצוצים. בשעות הקטנות של הלילה, בין ה-4 ל-5 בנובמבר ניצח פפנדראו בהצעת אי אמון ברוב של 153 לעומת 145 קולות בפרלמנט, לאחר שהתחייב להקים ממשלת אחדות לאומית שתרכיב מפלגתו ביחד עם מפלגת הדמוקרטיה החדשה. הממשלה תיגש לבחירות לאחר שתאשר את תוכנית החילוץ והקיצוצים שהוכנה על ידי האיחוד האירופי וקרן המטבע הבינלאומית.
ב-6 בנובמבר הגיעו פפנדראו ומנהיג האופוזיציה, אנטוניס סאמארס, להסכמה על הקמת ממשלת אחדות שתביא ליישום תוכנית החילוץ והוסכם כי בחירות יתקיימו רק לאחר שתיושם. כמו כן נקבע כי פפנדראו לא יעמוד בראש ממשלת האחדות.
ב-9 בנובמבר2011 התפטר רשמית מראשות ממשלת יוון.
בשנת 2015 הוא ביחד עם פיליפוס פטסאלניקוס הקים מפלגה חדשה, שלא עברה את אחוז החסימה בבחירות שנערכו באותה שנה.
