ברברה פירס הייתה ילדתם השלישית של פאולין רובינסון (Pauline Robinson (1896–1949)) ומרווין פירס (Marvin Pierce (1893–1969), לימים נשיא תאגיד הפרסום מקקול. ברברה נולדה בבית החולים בות' ממוריאל בניו יורק. גדלה והתחנכה בפרוור ריי של העיר ניו יורק, שם למדה בבית הספר היסודי. המשיכה לימודיה בפניימיה פרטית באשלי הול שבצ'ארלסטוןדרום קרוליינה.
אימה נהרגה בתאונת דרכים. התאונה אירעה כשניסה אביה של ברברה למנוע מכוס קפה רותח להישפך על האם בעת נהיגה והמכונית התנגשה חזיתית בקיר.
ברברה וג'ורג' בוש היו נשואים 73 שנים, תקופת הנישואין הארוכה ביותר מבין כל נשיאי ארצות הברית מאז ומעולם.
לברברה היה תפקיד מרכזי בהצלחה הפוליטית של בעלה. היא הייתה דוברת מבוקשת בארבע מערכות בחירות לאומיות: כשבעלה נבחר לריצה משותפת עם רונלד רייגן ב-1980, וב-1984, וכשבעלה התמודד לנשיאות ב-1988 וב-1992. וכן הייתה פעילה בקמפיין הבחירות של בנה לנשיאות.
הגברת הראשונה של ארצות הברית
בהיותה הגברת הראשונה פעלה ברברה במספר פרויקטים להגברת קריאת הספרים בארצות הברית, היא השתתפה בלמעלה מ-500 אירועים לשיפור הרגלי הלמידה, והקימה קרן שעסקה בנושא. "אני רוצה שיכירו אותי בתור רעיה, אמא וסבתא", כתבה ב-1988. "זה מה שאני. ואני ארצה שיכירו אותי בתור מי שהיה לה אכפת מאנשים, ושעבדה מאוד, מאוד קשה כדי להפוך את אמריקה למשכילה יותר".
כמו כן, פעלה ברברה במסגרת מספר קרנות ופרויקטים למלחמה באיידס, לטיפול בחסרי הבית, וכן עודדה פרויקטים של התנדבות תלמידים בבתי ספר.
ברברה בוש הייתה ידועה בהתבטאויותיה השנויות במחלוקת. כך למשל אמרה בשנת 1984 על המועמדת לסגן נשיא ארצות הבריתג'רלדין פררו, כי מה שהיא חושבת עליה "It rhymes with witch" ("מתחרז עם מכשפה") - שכוונתה לכינוי הגנאי Bitch (כלבה).
בספטמבר 1990 העירה ברברה למגזין פיפל כי הסדרה "הסימפסונים" היא סדרת הטלוויזיה הטיפשית ביותר שראתה (מאוחר יותר כותבי הסדרה צחקו עליה ועל בעלה בשל אמירה זו).
בשנת 2003 אמרה בתוכנית "בוקר טוב אמריקה" של רשת ABC בעקבות מלחמת עיראק: "מדוע אנו צריכים לשמוע על שקי גופות? זה לא רלוונטי. מדוע אני צריכה לבזבז את תאי המוח היפה שלי על דברים כאלה?".