עלילת המשחק של Bioshock Infinite מתרחשת בעיר הדמיונית "קולומביה" הקרויה על שם נקבת ההאנשה של ארצות הברית. העיר קולומביה תלויה לגמרי באוויר באמצעות "ריחוף קוונטים", ספינות אוויר ענקיות וכדורים פורחים. לא כמו העיר התת-ימית ראפצ'ר שנבנתה באופן סודי ושימשה כהעיר שבה התרחשו המשחקים Bioshock ו-Bioshock 2, קולומביה נבנתה באופן גלוי בשנת 1901 בידי הממשל האמריקאי תחת הוראתו של הנשיא ויליאם מקינלי, לקול תרועה ופרסום רב. קולומביה נועדה לסמל את רעיונות האמריקניזם, ונראית כאילו עוצבה כ"עיר יריד" שיכלה לנוע ברחבי העולם. אולם, זמן מה לאחר השקתה אך לפני אירועי המשחק, העיר התגלתה כחמושה והייתה מעורבת בתקרית בינלאומית כאשר ירתה לעבר קבוצה של אזרחים סיניים במהלך מרד הבוקסרים. לאור זאת, הממשלה האמריקאית ניתקה כל קשר עם העיר והמיקום של העיר אבד.
כתוצאה מהניתוק של העיר עם שאר העולם, מלחמת אזרחים לא איחרה לבוא בין המפלגות השונות בקולומביה. בזמן עלילת המשחק, רק שתי מפלגות עיקריות נשארו: אחת היא "המייסדים", קבוצה פטריוטית קיצונית הרוצה להשאיר את השליטה בעיר בידי זכריה הייל קומסטוק. המפלגה השנייה נקראת "Vox Populi" (בלטינית: "קולו של העם"), מפלגה קומוניסטית קיצונית, אשר חבריה הם שחורים. קבוצה המתנגדת לשלטון ומונהגת בידי דייזי פיצרוי.
במהלך עלילת המשחק אנחנו נגלם את בוקר דוויט, גבר בשנות ה-30 לחייו, לחם למען צבא ארצות הברית והיה חלק מטבח הברך הפצועה. דוויט עבד כסוכן בסוכנות הבילוש פינקרטון, אך פוטר מעבודתו לאחר שהתנהג באופן קיצוני מדי. בעקבות הפיטורים, הוא החל לעבוד בתור סוכן פרטי. דוויט עבר תקופה קשה בחייו שבמהלכה מתה אשתו בזמן הריון ילדתם, והוא צבר חובות רבים בגלל הימורים. לאור זאת, בשנת 1912 יוצר קשר אדם אנונימי עם דוויט והציע לו עסקה - להחזיר את אליזבת', ובתמורה לכך הוא ימחק את חובותיו. לאחר שדוויט מגיע לעיר הדמיונית קולומביה בה הילדה מוחזקת כשבויה, הוא מוצא את אליזבת' ובמהלך המשחק מנסה לברוח איתה מהעיר ולהגיע לניו יורק.
המשחק מתחיל כאשר בוקר דוויט נמצא על סירה קטנה יחד עם גבר ואישה בעלי מבטא בריטי, שמדברים ביניהם. הזוג מביא את בוקר למגדלור ישן, שם מוצא בוקר פתק שבו נכתב ״הבא לנו את הנערה (אליזבת׳) ואנו נמחק את חובותיך״.
בוקר עולה במגדלור עד שהוא מגיע לסופו, ומגלה כי פנס המגדלור הוא תא שיגור, שבעזרתו מגיע בוקר לעיר קולומביה.
כשהוא מגיע לקולומביה, הוא מגיע אל כומר שמציע לו להיכנס לעיר, אם הוא יבצע את טקס ה״הטבלה״. בוקר מסכים, אבל במהלך ההטבלה כמעט וטובע.
בשלב זה עולה לבוקר חיזיון בו הוא נמצע בתוך ביתו ואדם דופק על דלתו ודורש ממנו שיפתח אותה. כשבוקר פותח את הדלת הוא רואה ספינות אוויר שמשמידות את ניו יורק.
כשבוקר מתעורר, הוא מתחיל לסייר בקולומביה בחיפושו אחר הנערה. באמצע הדרך, פוגש בוקר בזוג בעל מבטא בריטי (דומה לזה של הזוג שהביא אותו אל המגדלור), שמבקשים ממנו להטיל מטבע, כשהתוצאה הייתה ״עץ״. בהמשך דרכו מבחין בוקר ב״אי האנדרטה״, אי מעופף בעל אנדרטה גדולה בצורת מלאך, ומבין כי שם הוא יימצא את הנערה, אולם אז מגיע אליו ילד שליח ומוסר לו מברק ב נאמר לדוויט שלא ייתן לקומסטוק להבחין בנוכחותו, ושלא ייבחר את מספר 77. בהמשך מבחין בוקר בכרזה שמזהירה את התושבים מפני ״הרועה הכוזב״ שבא לגנוב את ״הכבשה״, ובנוסף רואה סימן של AD, הזהה לאחד שנמצא על ידו, על ידו של הרועה.
דוויט מגיע למרכז העיר ושם הוא ראה טקס בו הוא לקח חלק בהגרלה כשנטל כדור בייסבול שמספרו היה 77. המנחה מכריז כי מספר 77 הוא הזוכה, אבל אז דוויט מבחין בגבר לבן ובאישה שחורה (שככל הנראה היו פעילים במפלגת ״קולו של העם״), והקריין מורה לו לזרוק את כדור על הזוג, אבל לפני שהוא מספיק, מבחין הקריין בסימן ה AD שעל ידו של דוויט, ומורה לשוטרים להרוג אותו, אבל זה מתגונן בפניהם ומתחיל לברוח ברחבי קולומביה, אל עבר ״אי האנדרטה״.
פסקול המשחק הולחן על ידי גארי שיימן בהשתתפותם של ג'ים בוני, אדה רות' הברשון וצ'ארלס הוצ'ינסון גבריאל ובביצועי שירה של טרוי ברקר, ג'ניפר האל, אוליבר קאאואר, מאורי מרפי, אלווי מילר, רודני מילר, דויד פורטר וקורטני דרפר. הפסקול יצא כחלק ממהדורות הפרימיום והאולטימייט ב-26 במרץ2013 וכולל 28 רצועות באורך כולל של 45 דקות ו-8 שניות.
BioShock Infinite Original Soundtrack
מס'
שם
לחן
מבצע/ת
משך
1.
Introduction
קן לווין,
טרוי ברקר, ג'ניפר האל, אוליבר קאאואר
0:28
2.
Welcome to Columbia
גארי שיימן, ג'ים בוני
1:01
3.
Will the Circle Be Unbroken (גרסת מקהלה)
אדה רות' הברשון, צ'ארלס הוצ'ינסון גבריאל
מאורי מרפי
2:56
4.
Lighter Than Air
גארי שיימן
1:46
5.
Lutece
גארי שיימן
2:45
6.
The Battle for Columbia I
גארי שיימן, ג'ים בוני
1:16
7.
The Girl in the Tower
גארי שיימן
0:37
8.
Elizabeth
גארי שיימן
2:02
9.
The Songbird
גארי שיימן
1:55
10.
Rory O'More/Saddle the Pony
סמואל לובר
אלווי מילר, רודני מילר, דויד פורטר
3:41
11.
The Battle for Columbia II
גארי שיימן
2:01
12.
The Readiness Is All
קם לוין, ג'ים בוני
1:32
13.
Lions Walk with Lions
גארי שיימן
1:06
14.
Will the Circle Be Unbroken
אדה רות' הברשון, צ'ארלס הוצ'ינסון גבריאל
טרוי בקר, קורטני דרפר
0:40
15.
Unintended Consequences
גארי שיימן
1:00
16.
The Battle for Columbia III
גארי שיימן
0:59
17.
Family Reunion
גארי שיימן
1:08
18.
Solace
סקוט ג'ופלין
3:40
19.
The Battle for Columbia IV
גארי שיימן
1:19
20.
The Battle for Columbia V
גארי שיימן
1:08
21.
Let Go
גארי שיימן
0:32
22.
Doors
גארי שיימן
1:19
23.
The Girl for the Debt
גארי שיימן
1:10
24.
Back in the Boat
גארי שיימן
1:07
25.
AD
גארי שיימן
1:21
26.
Smothered
גארי שיימן
1:13
27.
Baptism
גארי שיימן, ג'ים בוני
1:25
28.
Will the Circle Be Unbroken (גרסה מלאה)
אדה טרוי באקר, קורטני דרפר, רות' האברשון, צ'ארלס הוצ'ינסון גבריאל
