תוואי הכביש עתיק מאוד, ורובו קדם להקמת מדינת ישראל. חלקו העליון, בין היישובים ספא וגבעת-זאב, עולה במעלה בית חורון, הנזכר במלחמות יהושע בן נון ויהודה המכבי. קטעים מהמעלה העתיק נחשפו ליד בית עור אל-פוקא[1]. בתקופה הרומית נסללה הדרך יחד עם דרכים רבות נוספות, כאחת מ־3 דרכים רומיות שהובילו לאזור ירושלים (השתיים האחרות הם דרך אמאוס – ירושלים (בתוואי דומה לכביש 1) ודרך עמק האלה – בית לחם (כביש 375). עד המאה השמינית הכביש היה הדרך הראשית לירושלים. בעקבות הקמת רמלה והפיכתה לבירת האזור הפכה דרך שער הגיא (כביש 1) לדרך הראשית ומצב הדרך הלך והדרדר עד שבראשית המאה ה־19 ניתן היה לנוע בדרך רק באמצעות רכיבה על בעלי חיים.
בתקופה העות'מאנית התפתחה רשת של מסלולי-שיירות מערי החוף לעבר במת ההר. בגין הטופוגרפיה של הרי בנימין, המסלולים באזור היו מעטים מאוד. לכן דרכי בנימין היו עמוסות נוסעים, וגם משום היותן בין מרכזי אוכלוסייה ונמלי-החוף (לכן שימשו כדרכי מסחר), והובילו למוקדי עלייה-לרגל וצליינות. בעיקר החל מאמצע המאה ה-19, עבר מסלול-שיירות מערי החוף לעבר רמאללה ויריחו בדרך זו. שיירות משא העדיפו את השימוש בתוואי זה על פני תוואי כביש 1 בשל השיפוע המתון יותר והמסלול הנוח ביותר מבחינת טופוגרפית, למרות שתוואי הדרך ארוך יותר מתוואי כביש 1. למעלה בית חורון היה חלופה דרומית שהתפצלה מהדרך באזור גמזו (כיום במקום מפגשי דרכים ראשיות בדמות מחלף בן שמן ומחלף דניאל), ועלתה בתוואי ואדי סאלמאן (נחל איילון) עד שהתחברה מחדש עם החלופה הצפונית באזור אל-ג'יב.
עם התפתחות היישוב היהודי באזור כביש 1 של ימינו, ובהיעדר יהודים בצפון בנימין והרי אפרים, העדיפה התנועה היהודית את העלייה לירושלים דרך שער הגיא, בעוד דרך-בית-חורון התאפיינה בתנועת מוסלמים מלוד ומג'דל (היום אשקלון) במערב אל עבר אזור רמאללה במזרח.
בראשית שנות ה-2000, עקב חציבה בהר לצורך הרחבת הכביש ליד בית חורון, התגלתה נביעת מעיין בשולי הכביש. עוברים ושבים שמו לב לנביעת המים הרציפה בכל ימות השנה ובמגזר היהודי והערבי התפרסמו סיפורים שייחסו למים אלה קדושה. ברבות הימים נקדח לנביעה צינור, הוקם אגן בטון והוכשרה רחבת חנייה קטנה ותחנת עצירה לאוטובוסים[3]. איכות המים נבדקה ואושרה לשתייה על ידי רשות שמורות הטבע לפי בקשת סגן קמ"ט איכות הסביבה במנהל האזרחי ביהודה ושומרון[4]. מבדיקה שנערכה על ידי משרד הבריאות נמצא שהמים מזוהמים ואינם ראויים לשתייה.[דרוש מקור] במקום תלוי כיום שלט המזהיר מפני שתיית המים.
שימוש בכביש על ידי פלסטינים
בשנות ה-80 הופקעו אדמות של כפריים באזור לצורך סלילת הכביש. הכפריים עתרו לבג"ץ נגד המפקד הצבאי שהפקיע את האדמות, ובתשובה לעתירה, טענו המשיבים מטעם המדינה כי מטרתה של תוכנית הדרכים היא לשרת את צורכי האזור, והיא תשרת את אוכלוסיית הכפרים המקומיים לאורך התוואי. המשיבים הדגישו, כי מערכת הדרכים ביהודה ובשומרון היא מיושנת, ואין היא יכולה לשאת עוד את הכמות הרבה של מכוניות הנעות עליה. בג"ץ קיבל את עמדת המדינה והעתירה נדחתה[5].
במהלך האינתיפאדה השנייה התרחשו לאורך הכביש מספר פיגועי ירי, בעיקר מרכב חולף[6], בהם נהרגו מספר ישראלים. בעקבות פיגועים אלה תושבי מודיעין והסביבה מיעטו לנסוע בכביש והעדיפו את כביש 1 ובהוראת מערכת הביטחון אוטובוסים הפסיקו לנסוע בו לאחר השעה 16:00. צה"ל הציב מספר עמדות תצפית לאורך הכביש, ובכל עמדה הוצב טנק. בנוסף, צה"ל חסם את הגישה לכביש מהכפרים לידו והציב קוביות בטון ותלוליות עפר על כבישים שהתפצלו מהכביש לכיוון כפרים פלסטיניים, והוטלו מגבלות על תנועת תושביהם בכביש, אשר בשיאן, ב-2002, כללו איסור כללי על שימוש בכביש על הפלסטינים.
בעקבות חסימת דרכי הגישה לכביש מכבישים בשימוש פלסטינים, וההגבלות המשמעותיות על שימוש של פלסטינים בכביש, הגישו פלסטינים תושבי האזור עתירה לבג"ץ, ובה נטען שהחסימה וההגבלות אינן חוקיות, בין השאר, כיוון שהכביש נסלל חלקית על אדמות שהופקעו בהבטחה שישמשו את תושבי האזור. בתשובת המדינה נטען שפתיחת הכביש תהיה סכנה חמורה לאזרחי ישראל והוצג תצהיר של אלוף פיקוד המרכז, גדי שמני, בו נכתב ש”כביש 443 מהווה יעד מרכזי ואסטרטגי מועדף לפעילות ארגוני הטרור”. במרץ 2008 דחה בג"ץ בשישה חודשים את המשך הדיון בעתירה כדי לאפשר זמן לבדוק את הכבישים החלופיים הנסללים עבור הפלסטינים ואת גיבושם של הסדרים לתנועה מוגבלת של פלסטינים על כביש 443. בדצמבר 2008 נפתח לתנועה "ציר מרקם חיים", המקשר בין הכפרים הפלסטיניים שבאזור מודיעין לבין אזור רמאללה[7].
ב-29 בדצמבר2009 קיבל בג"ץ את העתירה ברוב של שניים נגד אחד, ונתן ארכה של חמישה חודשים לגיבוש פתרון צבאי אשר יוכל לספק הגנה לתושבים הישראליים העושים שימוש בכביש, תוך מתן אפשרות לתושבי הכפרים הפלסטינים שסביבו להשתמש בכביש.[8] על פי ההסדר שגובש, הותר לפלסטינים לנסוע על הכביש ממחסום מכבים עד מחסום מחנה עופר, שהוקם במקום מחסום רמות שבוטל. נקבעו שתי נקודות בידוק ביטחוני מאוישות בחיילים לעליית פלסטינים על הכביש, אחת ליד בית סירא, והשנייה ליד בית עור אל פוקא ושתי נקודות ירידת פלסטינים מהכביש המבוקרות בעזרת מצלמות ודוקרנים, אחת ליד חרבתא אל-מצבאח והשנייה ליד טירה, בצומת בית חורון (לשעבר קצהו הצפון-מזרחי של כביש 3). עתירה בה נטען שההסדר לוקה בפרצות ביטחוניות רבות נדחתה על ידי בג"ץ שקבע שהוא סומך על שיקול הדעת של גורמי הביטחון.[9][10]
ב-5 בפברואר2014 פורסם באתר "ערוץ 7" מסמך האוסר על שרי הממשלה את הנסיעה בכביש 443, בשל חשש לזריקת בקבוקי תבערה. ההוראה יצאה לאחר מספר תקריות של ידויי אבנים ובקבוקי תבערה אל עבר רכבים שנסעו בכביש, וכן גילוי מטען חבלה בכביש, שנוטרל בידי חבלני משטרה.[11]
החלק המערבי
החלק המערבי של הכביש תוכנן בשנות ה-50 לצורך פיתוח אזור מודיעים שהיה אזור ריק מהתיישבות[12]. הכביש נסלל בשנת 1964[13] ועד אז שימש את האזור משעול הררי שלא התאים לתנועה מהירה[14]. הכביש נקרא על שם הנשיא יצחק בן-צבי שהיה פעיל בעידוד ההתיישבות במקום[15][16].
קטע הכביש ממחלף בן שמן למודיעין שופר בשנים 1992–1993 בהרחבת שוליים ומיתון העקומות והורחב לכביש דו-מסלולי כמה שנים מאוחר יותר כאשר החל אכלוסה של העיר מודיעין. בסוף שנות ה-90 הורחב הכביש לדו-מסלולי לכל אורכו[17].
בסוף 2013 החלו בכביש עבודות להוספת נתיב שלישי המיועד לתחבורה ציבורית בקטע בין צומת מודיעים לנאות קדומים. לפי תוכנית משרד התחבורה[18] ההרחבה תתבצע עד לצומת מכבים-רעות, ובאזור מצפה מודיעין יבנה חניוןחנה וסע. עבודות אלו נועדו להקל את העומס הצפוי בכביש במקביל לביצוע עבודות הרחבה ומנהור של כביש 1. עבודות ההרחבה של החלק הראשון, ממערב לנאות קדומים, הושלמו ביולי 2014.