לאורך כל חייו הוא סבל מבריאות רעועה. הוא סבל מפרכוסים זמן קצר לאחר שנולד, והוריו חששו כי הוא ימות. הוא התאושש מההתקף, ואן הורתה להעביר אותו לבית קאמפדן שליד קנזינגטון, בו האוויר נחשב נקי יותר. גם עם הגיעו לגיל שלוש הוא לא דיבר או הלך, וגם בשנים שלאחר מכן לא היה יכול לטפס במדרגות בלי עזרה. למרות חולשתו הפיזית הוא נחשב כבעל מחשבה צלולה, ונחשב לבוגר יחסית לגילו. ויליאם חלה יום אחד לאחר מסיבת יום הולדתו האחד-עשר. הרופאים חשדו כי מדובר באבעבועות שחורות, וביצעו את הטיפול המקובל באותה תקופה, שהיה בלתי יעיל ואף מסוכן. ויליאם מת ימים אחדים לאחר מכן. בנתיחה שלאחר המוות התברר כי הוא סבל מהידרוצפלוס, דבר שהסביר את חוסר יכולתו לשמור על שיווי משקל. הוא נקבר במנזר וסטמינסטר.
מותו של ויליאם זירז את החתימה על חוק ההסדר משנת 1701, שנועד להבטיח את המשך השלטון הפרוטסטנטי, ובכך הוביל באופן עקיף להעברתם של הכתר הבריטי והכתר האירי לבית הנובר ב-1714.
