ב-1998, בתקופת ממשלו של טום קרפר הדמוקרט כמושל דלאוור, רץ מרקל לראשונה למישרה פוליטית, שר האוצר המדינתי של דלאוור, מטעם המפלגה הדמוקרטית. הוא ניצח את יריבתו הרפובליקנית, שכיהנה כשרת האוצר של דלאוור מזה 16 שנה, ברוב גדול (58% - 42%) ונכנס לתפקיד במקומה בינואר 1999. הצליח כשר אוצר מדינתי, תחת קרפר ולאחר מכן גם תחת המושלת הדמוקרטית רות אן מיינר, ושב ונבחר בשנייה ובשלישית, ב-2002 וב-2006, ברוב הולך וגדל מידי מערכת בחירות, ממשיך לכהן כשר האוצר של דלאוור בסך הכל במשך עשר שנים.
מושל דלאוור
לקראת בחירות 2008 ולפי חוקי דלאוור, המושלת הדמוקרטית המכהנת, רות אן מיינר, לא יכלה לרוץ שוב לתקופת כהונה שלישית כמושלת. המפלגה הדמוקרטית של דלאוור החליטה לפיכך לתמוך בסגנה ג'ון קרני, לתפקיד המושל החדש במקומה. מרקל רץ מול קרני בבחירות המקדימות במפלגה, למרות התמיכה המפלגתית הממסדית ביריבו.
מערכת הבחירות המקדימות בתוך המפלגה הדמוקרטית החלה כבר באמצע 2007 והייתה צמודה ביותר. מרקל פתח בפיגור ניכר בסקרים, אולם צמצם בהדרגה את הפער. ביום הבחירות ממש, ב-9 בספטמבר2008 הוא הצליח לעבור את קרני וניצח לבסוף בבחירות המקדימות בהפרש זעום 51% - 49%. בבחירות הכלליות כעבור כחודשיים, למול המועמד הרפובליקני, מרקל כבר ניצח בהפרש גדול (67% - 32%). דלאוור היא מדינה הנוטה בדרך כלל למפלגה הדמוקרטית ושנת 2008 הייתה שנה "דמוקרטית" בארצות הברית כולה (ניצחון ברק אובמה על ג'ון מקיין), כך שהניצחון הזה היה כמעט מובטח מראש. ב-20 בינואר2009 הוא נכנס לתפקידו כמושל ה-73 של מדינת דלאוור, היהודי הראשון בתפקיד זה.
שנה אחר כך, ב-2010 כיהן מרקל גם כיו"ר "ארגון המושלים הדמוקרטים". בשנים 2013-2012 היה יו"ר אגודת המושלים הלאומית.
ממשל ביידן
תקופתו הראשונה של מרקל כמושל הייתה מוצלחת למדי. הוא העביר שורת חוקים ליברליים בתחומי החינוך, שוויון זכויות ללהט"בים, חיסכון באנרגיה ושמירת איכות הסביבה והצליח להקטין מאוד את הגרעון התקציבי, שהורישה לו המושלת הדמוקרטית הקודמת מיינר, בלי לפטר יותר מדי עובדי ציבור. בין השאר הוא עשה זאת על ידי השגת הסכמה להפחית משכרם של עובדים אלה, במקום לגרום לפיטורין המוניים בקרבם. כדוגמה אישית, מרקל הפחית משכרו שלו 20%. כתוצאה מצעדיו הפיסקליים, קיצוצים מחד, העלאת מיסים מאידך וצמצום משמעותי בגרעון, דלאוור אכן הצליחה לעבור בשלום פחות או יותר את המשבר הכלכלי שהחל בראשית תקופת כהונתו. במירוץ 2012 לבחירת מושל המדינה גמלו לו הבוחרים על הצלחותיו בתקופת כהונתו הראשונה. הוא היה המועמד של המפלגה הדמוקרטית, בלא מתחרים, כך שלא היה צורך בקיום פריימריס, ובבחירות הכלליות ניצח את המועמד הרפובליקני ברוב מוחץ, 69% - 29%, גדול אף יותר מהרוב בו זכה בבחירות הקודמות.