ספנסר נולד במלבורן שבאוסטרליה, לרודני ספנסר, רדיולוג במקצועו, ולרובין ספנסר. שני הוריו הם פוליטיקאים, מייסדי המפלגה הפוליטית-ימנית לשעבר "Australians Against Further Immigration". ספנסר הוא השלישי מתוך מארבעה אחים. לו שני אחים גדולים: טרני ספנסר, מנתחאוקולופלסטי, ולוק ספנסר, מנתח אורתופדי. אחותו הצעירה, פולי ספנסר, היא מרדימה. בבגרותו, למד בבית הספר היסודי של קנטברי ובתיכון סקוטש במלבורן, אותו סיים ב-1997. כשלמד בתיכון, הוא עשה אודישנים לאופרת הסבון "שכנים שכנים". ספנסר התקבל לאוניברסיטת מונש אך דחה זאת להמשך קריירת המשחק.
קריירה
משחק
בשנת 1991, כאשר היה בן 12, שיחק בהפקה של המחזמר "המלך ואני" בתור לואיס, בנה של אנה. שנה לאחר מכן גילם את כריסטופר רובין בהפקה מקומית של "פו הדב" שהוצג בתיאטרון אלכסנדר.
בשנים 2004 עד 2012 כיכב כד"ר רוברט צ'ייס, ראש המחלקה לרפואה מאבחנת בסדרת הדרמה הרפואית של רשת FOX "האוס". הוא גילם את דמותו של צ'ייס לכל אורך שידור הסדרה, שמונה עונות.
החל משנת 2012 משחק ספנסר בתור מת'יו קייסי, קפטן המחלקה למכבי אש בסדרת הדרמה המצליחה "שיקגו FIRE", המשודרת ברשת NBC. בשנת 2021, עזב ספנסר את התכנית בסוף עונתה העשירית.
בשנת 2015 שיחק במותחן "The Girl Is in Trouble" לצדו של וילמר ולדראמה.
הוא מנגן בכינור בלהקה "Band From TV" שנוסדה על ידי גרג גרונברג, שם חברים גם ג'יימס דנטון, אדריאן פסדר, טרי האטצ'ר ויו לורי, שותפו לסדרה "האוס". הלהקה ניגנה באירועים שונים, ותורמים את הכסף שהם מרוויחים לארגוני צדקה שונים, ובין השאר הופיעה במופע צדקה שנערך במסגרת עונתה השישית של תוכנית הטלוויזיה "אמריקן איידול" באפריל 2008.
חיים אישיים
ביולי 2004 החל לצאת עם שותפתו לסדרה "האוס", השחקנית האמריקאית ג'ניפר מוריסון; השניים התארסו במהלך חופשה בפריז במגדל אייפל בחג המולד2006. באוגוסט2007 הודיע הזוג על ביטול אירוסיהם. הדמויות שלהם היו מעורבות גם בתוכנית, נישאו והתגרשו בעונה השישית.