קיוזאק נולד באילינוי שבארצות הברית, למשפחה אירית-קתולית. הוריו הם הסופר, השחקן והמפיק ריצ'רד ג'יי "דיק" קיוזאק (1925–2003), במקור מניו יורק, ואן פולה "ננסי" (לבית קרולן) קיוזאק, במקור ממסצ'וסטס, מורה למתמטיקה לשעבר ופעילה פוליטית. אחיו הגדולים הם אן וג'ואן קיוזאק, בנוסף לשני אחים נוספים, ביל וסוזי - כל האחים והאחיות עוסקים בתחום המשחק והבידור.
המשפחה עברה ממנהטן, ניו יורק, לאילינוי זמן קצר לפני שנולד. קיוזאק סיים את בית הספר התיכון אוונסטון טאון ב-1984, שם התיידד עם השחקן ג'רמי פיבן.
ב-2001 כיכב בסרט "בדיוק כשהתאהבנו" (אנ'), קומדיה על זוג שנפגש והתאהב בזמן שהלכו לקנות כפפות לבני הזוג שלהם. באותה שנה גם כיכב בסרט "אמריקה מאוהבת" (אנ'), לצד ג'וליה רוברטס, בילי קריסטל וקתרין זיטה-ג'ונס, קומדיה רומנטית העוסקת במשבר חיי נישואין ועוקצת את תעשיית הראיונות ויחסי הציבור ההוליוודית[3].
ב-2003 שיחק בסרט הדרמה "משחק המושבעים", על פי ספרו של ג'ון גרישם[4].
ב-2010 שיחק בתפקיד ראשי בסרט הקומדיה "מכונת זמן בג'קוזי", בתפקיד ראשי בסרט "שאנגחאי", מותחן רומנטי המתרחש בימי מלחמת העולם השנייה. קיוזאק שיחק חייל אמריקאי, שמגיע לעיר הסינית בחודשים שלפני ההתקפה על פרל הארבור, רק כדי לגלות שחברו הטוב נהרג והוא יוצא לחקור את נסיבות מותו[9].
קיוזאק הביע את תמיכתו בעד הפלסטינים ונגד מדיניות ישראל מספר פעמים: ב-2014 במהלך מבצע צוק איתן מתח ביקורת על הפצצות צה"ל בעזה[14][15], ב-2018 כשהזמרת הניו זילנדית לורד ביטלה את הופעתה בארץ עקב לחץ מארגון ה-BDS, הוא היה מבין אלפי האמנים שחתמו על העצומה שגרמה לכך[16][17].
ב-2019 פרסם כרזה אנטישמית בחשבון הטוויטר שלו בה נראית יד ענקית עליה מציור מגן דוד מוחצת קבוצת אנשים וציטוט של פעיל ניאו־נאצי בשם קווין אלפרד סטורם: "כדי לדעת מי שולט בך, בדוק את מי אינך יכול לבקר" שמיוחס בטעות לפילוסוף הצרפתי וולטר.[18] קיוזק הגן על הפוסט מספר פעמים בטרם התנצל וטען כי "בוט השתלט לו על החשבון".
בזמן מלחמת חרבות ברזל חזר לטעון שישראל מבצעת רצח עם והעלה פוסטים שקוראים להשמדת ישראל. כמו כן, הביע תמיכה מובהקת בארגון הטרור חמאס.[19][20]