|
Nucleótido cíclico fosfodiesterase
As 3′,5′-nucleótido cíclico fosfodiesterases (EC 3.1.4.17) son unha familia de fosfodiesterases. Xeralmente, estes encimas hidrolizan un nucleósido fosfato 3′,5′-cíclico orixinando un nucleoósido 5′-fosfato:
- nucleósido fosfato 3′,5′-cíclico + H2O = nucleósido 5′-fosfato
Así controlan os niveis celulares de segundos mensaxeiros cíclicos e as súas taxas de degradación.[1]
Algúns exemplos de nucleósidos fosfato 3′,5′-cíclicos son:
Existen 11 familias de fosfodiesterases (denominadas da PDE1 á PDE11) con diversas isoformas e variantes de empalme que tgeñen estruturas tridimensionais únicas e propiedades cinéticas, modos de regulación, localización intracelular, expresión celular e sensibilidade ao inhibidor características.[1]
Nomenclatura
O nome sistemático deste encima é 3′,5′-nucleótido cíclico 5'-nucleotidohidrolase. Outros nomes en uso son: 3′,5′-mononucleótido cíclico fosfodiesterase, PDE, 3',5'-nucleótido cíclico fosfodiesterase, 3′,5′-fosfodiesterase cíclica, 3′,5′-nucleótido fosfodiesterase, 3':5'-nucleótido cíclico 5′-nucleotidohidrolase, 3′,5′-ciclonucleótido fosfodiesterase, 3′,5′-nucleósido monofosfato cíclico fosfodiesterase, 3′:5′-monofosfato fosfodiesterase (CMP cíclico), citidina 3′:5′-monofosfato fosfodiesterase (CMP cíclico), 3′,5-nucleótido monofosfato cíclico fosfodiesterase, nucleósido 3′,5′-cíclico fosfato diesterase, nucleósido-3′,5-monofosfato fosfodiesterase.[2]
Función
Fototransdución
A retinal 3′,5′-GMPc fosfodiesterase (PDE) está localizada nos segmentos externos dos fotorreceptores e é un importante encima na fototransdución visual.[3]
As 3′,5′-nucleótido cíclico fosfodiesterases dos bastóns da retina son oligoméricas, constituídas por dúas subunidades catalíticas pesadas, α (de 90 kDa) e β (de 85 kDa,) e dúas subunidades γ máis lixeiras inhibidoras (de 11 kDa cada unha).[4][5]
A PDE dos bastóns é activada pola transducina. A transducina é unha proteína G que intercambia GDP/GTP na súa subunidade α unha v ez activada pola rodopsina fotolizada. A subunidade α da transducina (Tα) libérase do complexo β e γ e difunde no citosol para interaccionar e activar a PDE.
Activación pola Tα
Propuxéronse dous mecanismos para a activación da PDE. O primeiro propón que as dúas subinidades inhibitorias están unidas diferencialmente, son secuencialmente retirables e intercambiables entre o complexo nativo PDEαβγ2 e PDEαβ. A Tα unida a GTP retira as subunidades γ inhibitorias unha por unha das subunidades αβ catalíticas.[4] O segundo e máis probable mecanismo consiste en que o complexo GTP-Tα únese ás subunidades γ pero en vez de disociarse das subunidades catalíticas, permanece co complexo PDEαβ.[6][7] A unión do complexo GTP-Tα ás subinidades γ da PDE probablemente causa un cambio conformacional na PDE, o que permite un mellor acceso ao sitio da hidrólise do GMPc na PDEαβ.[6]
Estrutura
Os sitios de unión para as subunidades α e β da PDE están probablemente na rexión central das subunidades γ da PDE.[5] O C-terminal da subunidade γ da PDE está probablemente implicado na inhibición das subunidades α e β da PDE, ten o sitio de unión para Tα e a actividade acelerante da GTPase para o GTP-unido a Tα.[7]
Nos conos a PDE é un homodímero de cadeas α, asociado a varias subunidades máis pequenas. Tanto a PDE de conos coma a de bastóns catalizan a hidrólise de AMPc ou GMPc ás súas formas 5′-monofosfato. Ambos os encimas tamén se unen ao GMPc con grande afinidade. Os sitios de unión ao GMPc están localizados na metade N-terminal da secuencia da proteína, mentes que o núcleo catalítico sitúase na porción C-terminal.
Exemplos
Xenes humanos que codifican proteínas que conteñen este dominio son:
- PDE1A, PDE1B, PDE1B2, PDE1C, PDE2A, PDE3A, PDE3B, PDE4A, PDE4B, PDE4B5, PDE4C, PDE4D,
- PDE5A, PDE6A, PDE6B, PDE6C, PDE7A, PDE7B, PDE8A, PDE8B, PDE9A,
- PDE10A, PDE10A2, PDE11A,
Notas
- ↑ 1,0 1,1 Bender AT, Beavo JA (setembro de 2006). "Cyclic nucleotide phosphodiesterases: molecular regulation to clinical use". Pharmacological Reviews 58 (3): 488–520. PMID 16968949. doi:10.1124/pr.58.3.5.
- ↑ Nomes en inglés nos repositorios de encimas: cyclic 3′,5′-mononucleotide phosphodiesterase, PDE, cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase, cyclic 3′,5′-phosphodiesterase, 3′,5′-nucleotide phosphodiesterase, 3':5'-cyclic nucleotide 5′-nucleotidohydrolase, 3′,5′-cyclonucleotide phosphodiesterase, 3′,5′-cyclic nucleoside monophosphate phosphodiesterase, 3′:5′-monophosphate phosphodiesterase (cyclic CMP), cytidine 3′:5′-monophosphate phosphodiesterase (cyclic CMP), cyclic 3′,5-nucleotide monophosphate phosphodiesterase, nucleoside 3′,5′-cyclic phosphate diesterase, nucleoside-3′,5-monophosphate phosphodiesterase)
- ↑ Arkinstall S, Watson SP (1994). "Opsins". The G-protein linked receptor factsbook. Boston: Academic Press. pp. 214–222. ISBN 978-0-12-738440-5.
- ↑ 4,0 4,1 Deterre P, Bigay J, Forquet F, Robert M, Chabre M (abril de 1988). "cGMP phosphodiesterase of retinal rods is regulated by two inhibitory subunits". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 85 (8): 2424–8. PMC 280009. PMID 2833739. doi:10.1073/pnas.85.8.2424.
- ↑ 5,0 5,1 Kovacik, Lubomir; Stahlberg, Henning; Engel, Andreas; Palczewski, Krzysztof; Gulati, Sahil (2019-02-01). "Cryo-EM structure of phosphodiesterase 6 reveals insights into the allosteric regulation of type I phosphodiesterases". Science Advances (en inglés) 5 (2): eaav4322. ISSN 2375-2548. PMC 6392808. PMID 30820458. doi:10.1126/sciadv.aav4322.
- ↑ 6,0 6,1 Kroll S, Phillips WJ, Cerione RA (marzo de 1989). "The regulation of the cyclic GMP phosphodiesterase by the GDP-bound form of the alpha subunit of transducin". The Journal of Biological Chemistry 264 (8): 4490–7. PMID 2538446. doi:10.1016/S0021-9258(18)83770-X.
- ↑ 7,0 7,1 Liu Y, Arshavsky VY, Ruoho AE (xaneiro de 1999). "Interaction sites of the C-terminal region of the cGMP phosphodiesterase inhibitory subunit with the GDP-bound transducin alpha-subunit". The Biochemical Journal 337 (2): 281–8. PMC 1219963. PMID 9882626. doi:10.1042/0264-6021:3370281.
Este artigo incorpora textos en dominio público procedentes de Pfam e InterPro IPR002073
|
|
