Aciclovir
Nome IUPAC 2-Amino-1,9-dihidro-9-((2-hidroxietoxi)metil)-6H-purin-6-ona
Outros nomes Acicloguanosina, Acyclovir; Cyclovir, Zovirax, Herpex, Acivir, Acivirax, Zoral, Xovir, Imavir
Identificadores
Número CAS	59277-89-3
PubChem	2022
KEGG	D00222
ChEBI	CHEBI:2453
Código ATC	J05AB01
Imaxes 3D Jmol	Image 1
SMILES O=C2/N=C(\Nc1n(cnc12)COCCO)N
InChI InChI=1/C8H11N5O3/c9-8-11-6-5(7(15)12-8)10-3-13(6)4-16-2-1-14/h3,14H,1-2,4H2,(H3,9,11,12,15)
Propiedades
Fórmula molecular	H11N5O3
Masa molar	129,12 g mol−1
Punto de fusión	256,5 °C
Se non se indica outra cousa, os datos están tomados en condicións estándar de 25 °C e 100 kPa.

Aciclovir é a Denominación común internacional (DCI) dun fármaco antiviral análogo da guanosina.^[1] Utilízase principalmente para tratar infeccións polo virus herpes simplex, a varicela e o herpes zóster.^[1] Outros usos son a prevención de infeccións por citomegalovirus despois dun transplante e de infeccións debidas ao virus de Epstein-Barr (mononucleose infecciosa).^[1] Este fármaco impide a replicación viral ao interferir coa síntese de ADN viral, diminuíndo a extensión e duración da doenza.

Entre os efectos lateriais graves deste medicamento están a disfunción renal e a diminución das plaquetas.^[1] Entre os efectos laterias comúns están náuseas e diarreas.^[1] Recoméndase especial coidado no uso deste fármaco ás persoas cunha función hepática ou renal deficiente.^[1] O aciclovir considérase seguro para usalo durante o embarazo.^[1][2]

É unha das medicinas incluídas na Lista de medicinas esenciais da Organización Mundial da Saúde, na que se inclúen as medicinas máis importantes necesarias nun sistema sanitario.^[3] Comercialízase con nomes de marca como Cyclovir e Zovirax entre outros. O nome químico do produto é acicloguanosina (ACV).^[4]

O aciclovir úsase para o tratamento das infeccións polo virus herpes simplex e polo virus varicela zóster, entre o que se inclúe as seguintes aplicacións:^[5][6][7]

• Herpes simplex xenital (tratamento e prevención)
• Herpes simplex labial (ampolas labiais)
• Herpes zóster
• Varicela aguda en pacientes con inmunodeficiencia
• Encefalite por herpes simplex
• Infección por HSV mucocutáneas agudas en pacientes inmunocomprometidos
• Herpes ocular e blefarite por herpes simplex (unha forma crónica de infección herpética ocular)
• Prevención de infeccións pr virus herpes en persoas inmunocomprometidas (como en persoas sometidas a quimioterapia contra o cancro)^[8]

Porén, o aciclovir oral non parece que faga descender o risco de sufrir dores no herpes zóster.^[9] Nas persoas con herpes ocular, o aciclovir é máis efectivo que a idoxuridina ou vidarabina no número relativo de casos de éxito na curación dos ollos.^[10]

O aciclovir intravenoso é efectivo para tratar condicións médicas graves causadas por diferentes especies de virus da familia dos herpes, incluíndo os que causan infeccións locais localizadas por virus herpes, herpes xenital grave, varicela e encefalite. Tamén é efectivo en infeccións herpéticas sistémicas ou traumáticas, eccema herpético e meninxite por herpes simplex. As revisións dos datos das investigacións realizadas desde a década de 1980 indican que ten certo efecto en reducir a cantidade e duración de lesións sempre que o aciclovir se aplique nun estadio inicial dun gromo.^[11] Investigacións recentes atoparon que o aciclovir tópico é efectivo nos estadios inicial e final do gromo e melloraron a certeza estatística e a metodoloxía con respecto a estudos previos.^[12] Os ensaios co aciclovir indican que este axente non serve para a prevención da transmisión do VIH, pero pode axudar a facer máis lenta a progresión da infección por VIH en persoas que non están seguindo a terapia antirretroviral habitual. Este descubrimento enfatiza a importancia de comprobar estratexias simples e baratas distintas da terapia antirretroviral habitual, como pode ser o propio aciclovir e o cotrimoxazol, en persoas infectadas polo VIH.^[13]

Os CDC dos Estados Unidos e outras institucións declararon que se pode utilizar o aciclovir durante o embarazo para tratar episodios iniciais ou recorrentes graves de herpes xenital.^[14][15] Do mesmo modo, tamén se pode utilizar o aciclovir por vía IV en infeccións graves por HSV (especialmente HSV diseminado).^[16] Os estudos feitos en ratos, coellos e ratas sobre a administración de aciclovir (con doses de máis de 10 veces o equivalente do que se usa en humanos) durante a organoxénese non puideron demostrar que se produciran defectos de nacemento.^[17] Os estudos feitos en ratas nos cales se lles deu o equivalente de 63 veces as concentracións humanas en estado estacionario estándar do fármaco^[18] no día 10 da xestación mostraron que se producían anomalías no rabo e cabeza.^[17]

O aciclovir é recomendado pola CDC para o tratamento da varicela durante o embarazo, especialmente durante o segundo e terceiro trimestres.^[19]

O aciclovir excrétase no leite humano, polo que se recomenda precaución nas mulleres que están a dar o peito. En estudos limitados observouse que os nenos lactantes están expostos a aproximadamente un 0,3 mg/kg/día cando se lle administra oralmente o aciclovir á nai. Se as nais que están a dar o peito teñen lesións herpéticas preto da mama, debería evitarse dar o peito.^[20]

As reaccións adversas comúns (≥1% dos pacientes) asociadas coa terapia con aciclovir sistémico (oral ou IV) inclúen: náusea, vómito, diarrea, encefalopatía (só por vía IV), reaccións no sitio de inxección (só con IV) e dor de cabeza. En doses altas hai informes de alucinacións. Efectos adversos infrecuentes (0,1–1% dos pacientes) son: axitación, vertixe, confusión, mareos, edema, dores articulares, dor de gorxa, estrinximento, dor abdominal, perda de pelo, erupcións cutáneas e debilidade. Os efectos adversos raros (<0,1% dos pacientes) inclúen: coma, ataque epiléptico, neutropenia, leucopenia, cristaluria, anorexia, fatiga, hepatite, síndrome de Stevens–Johnson, necrólise epidérmica tóxica, púrpura trombocitopénica trombótica (plaquetas baixas e trastornos na coagulación) e anafilaxe.^[6]

O aciclovir intravenoso pode causar nefrotoxicidade reversible ata o 5% a 10% dos pacientes debido á precipitación de cristais de aciclovir nos riles. A nefropatía cristalina por aciclovir é máis común cando o aciclovir se administra como unha infusión rápida e en pacientes con deshidratación e deficiencias renais previas. Pode reducirse este risco cunha hidratación axeitada, unha velocidade máis lenta de infusión, e unha dosificación baseada no funcionamento renal.^[21][22][23]

As cremas tópicas de aciclovir asócianse comunmente (≥1% dos pacientes) con: pel seca ou descamada ou sensacións transitorias punzantes/queimuras na pel. Efectos adversos infrecuentes son o eritema ou proído.^[6] Cando se aplica no ollo, o aciclovir está asociado comunmente (≥1% dos pacientes) con sensación transitoria de punzadas suaves. Infrecuentemente (0,1–1% dos pacientes), o aciclovir oftálmico está asociado con queratite papuloide superficial ou reaccións alérxicas.^[6]

Ketoconazole: Estudos de replicación viral in vitro atoparon unha actividade antiviral dependente de dose sinérxica contra o HSV-1 e HSV-2 cando se administra ketoconazole con aciclovir. Porén, este efecto non foi clinicamente establecido e necesítanse máis estudos para avaliar o verdadeiro potencial desta sinerxia entre estes dous fármacos.^[24]

Probenecid: Hai informes dun incremento da vida media do aciclovir, xunto cunha diminución da excreción urinaria e a eliminación renal en estudos nos que se administraron simultaneamente probenecid e aciclovir.^[15]

Interferón: Hai efectos sinérxicos cando se administra con aciclovir e debería terse precuación cando se administra aciclovir a pacientes que reciben interferón por vía IV.^[25]

Zidovudina: Aínda que se administra con frecuencia xunto con aciclovir a pacientes co VIH, atopouse neurotoxicidade en polo menos un paciente que presentaba extrema somnolencia e atonía de 30 a 60 días despois de recibir aciclovir por vía IV; os síntomas desapareceron cando se interrompeu a medicación con aciclovir.^[26]

O aciclovir pode ser cuantificado no plasma ou soro para monitorizar a acumulación de drogas en pacientes con disfunción renal ou para confirmar unha diagnose de envelenamento en vítimas de sobredose aguda.^[27]

O aciclovir é convertido pola timidina quinase viral en aciclovir monofosfato, o cal é despois convertido polas quinases da célula hóspede en aciclovir trifosfato (ACV-TP).^[17] O ACV-TP, á súa vez, inhibe competitivamente e inactiva as ADN polimerases especificadas polo HSV, impedindo a síntese viral de ADN sen afectar aos procesos celulares normais.^[17][28][29]

O aciclovir é activo contra a maioría das especies da familia dos herpesvirus. En orde descendente de actividade teriamos:^[30][31]

• Vrus herpes simplex tipo I (HSV-1)
• Virus herpes simplex tipo II (HSV-2)
• Virus varicela zóster (VZV)
• Virus de Epstein-Barr (EBV)
• Citomegalovirus (CMV) – a menor actividade

A resistencia ao aciclovir é rara, pero é máis común en pacientes sometidos a unha profilaxe antiviral crónica (receptores de transplantes, persoas con SIDA debido á infección polo VIH). Os mecanismos de resistencia no HSV inclúen unha timidina quinase viral deficiente; mutacións na timidina quinase viral ou na ADN polimerase, que alteran a sensibilidade polo substrato.^[32]

En canto á súa farmacocinética, o aciclovir é moi pouco hidrosoluble e ten unha mala biodispoñibilidade oral (15–30%), polo que a administración intravenosa é necesaria se se requiren altas concentracións. Cando se administra oralmente, o pico de concentración no plasma aparece unhas 1 ou 2 horas despois. O aciclovir ten unha alta velocidade de distribución; a unión a proteínas vai do 9 ao 33%.^[33] A vida media de eliminación (t_1/2) do aciclovir depende do grupo de idade; os neonatos teñen unha t_1/2 de 4 horas, os nenos de 1 a 12 anos teñen unha t_1/2 de 2 a 3 horas, mentres que os adultos teñen unha t_1/2 de 3 horas.^[5]

O aciclovir considerouse o comezo dunha nova era na terapia antiviral, xa que é extremadamente selectivo e de baixa citotoxicidade.^[4] Desde o seu descubrimento a mediados da década de 1970, foi usado como un fármaco efectivo para o tratamento de infeccións de herpesvirus. A base para a síntese do aciclovir foron os nucleósidos illados da esponxa do Caribe Cryptotethya crypta.^[34][35][36] Foi codescuberto por Howard Schaffer, Robert Vince, S. Bittner e S. Gurwara que traballaron sobre o análogo da adenosina acicloadenosina, que mostraba unha prometedora actividade antiviral.^[37] Despois, Schaffer traballou para a compañía Burroughs Wellcome e continuou o desenvolvemento do aciclovir con Gertrude B. Elion.^[38] En 1979 rexistrouse unha patente nos Estados Unidos sobre o aciclovir no que Schaffer figura como inventor.^[39]

Posteriormente, Vince seguiu os traballos inventando o abacavir, un fármaco análogo de nucleósido inhibidor da transcriptase inversa (nRTI) para pacientes de VIH.^[40] Elion foi premiada co Premio Nobel de Medicina de 1988, en parte polo desenvolvemento do aciclovir. Richard Whitley, un investigador da Universidade de Alabama en Birmingham e pioneiro da terapia antiviral, foi o primeiro que utilizou con éxito o fármaco en humanos.

Entre os nomes de marca cos que se comercializa están: Cyclovir, Herpex, Acivir, Acivirax, Zovirax, Zoral, Xovir e Imavir.

• Valaciclovir
• Idoxuridina

• Hazra, S; Konrad, M; Lavie, A (2010). "The sugar ring of the nucleoside is required for productive substrate positioning in the active site of human deoxycytidine kinase (dCK): Implications for the development of dCK-activated acyclic guanine analogues". Journal of Medicinal Chemistry 53 (15): 5792–800. PMC 2936711. PMID 20684612. doi:10.1021/jm1005379. 
• Harvey Stewart C. in Remington’s Pharmaceutical Sciences 18th edition: (ed. Gennard, Alfonso R.) Mack Publishing Company, 1990. ISBN 0-912734-04-3.
• Huovinen P., Valtonen V. in Kliininen Farmakologia (ed. Neuvonen et al.). Kandidaattikustannus Oy, 1994. ISBN 951-8951-09-8.
• Périgaud C., Gosselin G., Imbach J. -L.: Nucleoside analogues as chemotherapeutic agents: a review. Nucleosides and nucleotides 1992; 11(2–4)
• Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M.: Pharmacology, 3rd edition. Pearson Professional Ltd, 1995. 2003 (5th) edition ISBN 0-443-07145-4; 2001 (4th) edition ISBN 0-443-06574-8; 1990 edition ISBN 0-443-03407-9.

• U.S. National Library of Medicine: Información de fármacos, Portal do Aciclovir