Au Dakota du Nord, la US 52 continue le tracé de la Highway 39 à partir de la frontière canado-américaine depuis North Portal, Saskatchewan. Elle relie Portal et Fargo sur une distance de 361 miles (581 km). La US 52 forme un multiplex avec la US 2 près de Minot, où elle croise aussi la US 83. Elle forme un autre multiplex avec la US 281 entre Jamestown et Carrington. Entre Jamestown et la frontière avec le Minnesota, elle emprunte le tracé de l'I-94. Elle est indiquée jusqu'à Fargo, mais les échangeurs entre Fargo et West Fargo n'identifient pas la US 52.
Minnesota
Au Minnesota, la US 52 entre en multiplex avec l'I-94 à Moorhead. Elle suit l'I-94 vers le sud-est jusqu'aux Twin Cities. Depuis le centre-ville de Saint-Paul, la US 52 continue sur son propre tracé vers le sud-est. Elle est une voie rapide jusqu'à Rochester, une autoroute autour de la ville et devient une route rurale à deux voies après avoir crois l'I-90, à Marion. La route passe ensuite par quelques petites villes jusqu'à ce qu'elle atteigne la frontière avec l'Iowa.
Iowa
La US 52 traverse le fleuve Mississippi à Savanna, Illinois et Sabula, Iowa sur le Dale Gardner Veterans Memorial Bridge.
La US 52 entre en Iowa au nord de Burr Oak. Elle se dirige vers le sud, passe par l'ouest de Decorah et, à Calmar, bifurque vers le sud-est. Elle rejoint la US 18 à l'ouest de Postville. Les routes forment un multiplex jusqu'à l'est de Froelich. La US 52 longe grossièrement le fleuve Mississippi pour le reste de son parcours en Iowa. Elle atteint Dyersville et rejoint la US 20. Elle bifurque vers l'est et atteint Dubuque.
À l'ouest de Dubuque, la US 52 quitte la US 20 et contourne la ville par le sud. Elle atteint une intersection avec la US 61 et la US 151. Les trois routes se dirigent vers le nord (même la US 52, laquelle est indiquée "sud") en voie rapide, jusqu'à ce que la US 52 quitte le multiplex à Key West. La route demeure près du Mississippi et traverse une région vallonnée. Elle passe par Bellevue et atteint Sabula. À Sabula, elle emprunte le Dale Gardner Veterans Memorial Bridge, lequel la mène de l'autre côté du Mississippi, en Illinois.
Illinois
US 52 / US 6 ouest à Joliet, Illinois.
En Illinois, la US 52 se dirige vers le sud-est depuis le Dale Gardner Veterans Memorial Bridge, à Savanna, Elle passe par Dixon, Amboy et Mendota. Là, elle bifurque vers le sud et ensuite l'est pour traverser l'I-39 près de Troy Grove. Elle continue vers l'est, passe par Shorewood et le sud de Joliet, où elle est une artère principale dans la ville, évitant la ville de Chicago. Elle rejoint la US 45 à Kankakee et ensuite la US 24, de l'est de Watseka jusqu'à la frontière avec l'Indiana.
Indiana
En Indiana, la US 52 suit également un tracé du nord-ouest au sud-est. Elle passe par Lafayette et Indianapolis. À Lebanon, la US 52 forme un multiplex avec l'I-65 jusqu'au nord-ouest d'Indianapolis. Là, elle emprunte l'I-865 jusqu'à l'I-465. route de ceinture de la ville. Toutes les routes numérotées de la région (sauf l'I-65 et l'I-70) transigent par cette route de contournement. La US 52 contourne le nord et l'est d'Indianapolis et quitte la route de ceinture à l'est de la ville. Elle emprunte globalement la même direction que l'I-74, qu'elle suit de plus ou moins près. La US 52 passe par Rushville et Brookville, avant de se diriger vers l'I-74, qu'elle atteint juste avant la frontière avec l'Ohio. Les deux routes forment alors un multiplex.
Ohio
La US 52 entre en Ohio en multiplex avec l'I-74 dans le nord-ouest du comté de Hamilton. Elle atteint ensuite l'I-75 au terminus de l'I-74 et la suit jusqu'à Hopple Street à Cincinnati. Elle emprunte la Central Parkway et Central Avenue dans le centre-ville et effleure le bord de rivière via Mehring Way, Pete Rose Way et Riverside Drive. Depuis Cincinnati vers l'est, la US 52 suit généralement la rivière Ohio. Elle forme un court multiplex avec l'I-275 près de California, un quartier de l'extrême est de Cincinnati. Sur son trajet vers le sud-est, elle croise New Richmond, Aberdeen, Ripley, Manchester, Portsmouth et Ironton. C'est à Chesapeake qu'elle traverse la rivière Ohio pour entrer à Huntington, Virginie-Occidentale.
Virginie-Occidentale et Kentucky
La US 52 dessert l'ouest et le sud de la Virginie-Occidentale, reliant Huntington à Bluefield. Elle longe la frontière avec le Kentucky sur une partie de son tracé dans l'état. Elle y entre à deux très courtes reprises, près de Williamson, en raison de la sinuosité de la route, confinée entre la rivière et les montagnes. Après Williamson, la US 52 s'éloigne de la frontière avec le Kentucky. Elle passe par Varney, Gilbert, Iaeger, Welch, Northfork et Bluefield, où elle atteint l'I-77 et traverse la frontière avec la Virginie en multiplex avec l'autoroute.
Virginie
La US 52 entre en Virginie en multiplex avec l'I-77, mais la quitte rapidement et la suit. Elle atteint Wytheville et, entre cette ville et Fort Chiswell, forme un multiplex avec l'I-77 / I-81. Elle continue d'être parallèle à l'I-77 et passe par Hillsville et Cana avant de quitter l'état au sud de la ville.
Caroline du Nord
La US 52 entre en Caroline du Nord au nord-ouest de Mount Airy. Elle passe par Pilot Mountain et continue vers le sud-est. Dans la région de Piedmont Triad, la US 52 est principalement une autoroute à accès contrôlé. Son tracé deviendra l'I-74 jusqu'au nord-ouest de Winston-Salem. Elle traverse la ville du nord au sud et forme un multiplex avec l'I-285 jusqu'à Lexington, puis avec l'I-85 jusqu'à Salisbury.
Après s'être séparée de l'I-85 à Salisbury, la US 52 est une route à deux voies reliant certaines villes plus petites dont Albemarle et Wadesboro jusqu'à la frontière avec la Caroline du Sud.
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