Il se présente au Sénat des États-Unis lors des élections de 2014. L'élection partielle dans l'Oklahoma est due à la démission du républicain Tom Coburn, atteint d'un cancer. Avant la primaire républicaine, les sondages le donnent au coude-à-coude avec le candidat du Tea PartyT.W. Shannon(en). Le Tea Party, qui le soutient lors de son élection en 2010, lui reproche désormais sa proximité avec la direction de la Chambre des représentants. Il est cependant soutenu par le sénateur Coburn. Il remporte la primaire dès le premier tour avec plus de 55 % des voix contre environ 35 % pour Shannon[6]. En novembre, il est élu sénateur pour terminer le mandat de Coburn courant jusqu'en 2016. Il rassemble 68 % des suffrages face à la sénatrice d'Étatdémocrate Connie Johnson et à l'indépendant Mark Beard[7].
Il est candidat à un mandat complet lors des élections de 2016[8] et remporte le scrutin par 67,7 % des voix contre 24,6 % au démocrate Mike Workman, 13 % au libertarien Robert Murphy et respectivement 2,79 et 1,89 % aux indépendants Sean Braddy et Mark T. Beard.
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