Fils de Jean de Laparre de Saint-Sernin[1] (1921-1981) et de Claude Hétier, il est le cousin germain de Dominique de Villepin. Il est séparé de son épouse, mère de ses cinq enfants[2].
De 2012 à 2014, il est le compagnon d'Aurélie Filippetti, ministre de la Culture à la même époque[2].
D'abord gérant de Cinédécors en 1981, il entre chez le lessivier Benckiser France en 1983 comme chef de produits puis responsable des relations publiques. Il devient ensuite directeur de l'information à la mairie de Grenoble en 1986, puis entre au Conseil régional d'Île-de-France deux ans plus tard comme directeur adjoint de la communication. Parcours professionnel et politique se mêlent alors, quand il devient chargé de mission auprès d'Alain Juppé et de Jacques Chirac. Il est nommé président du Stade rennais le pour remplacer Emmanuel Cueff, et occupe en parallèle le poste de directeur des relations publiques du Groupe PPR[4]. Touché par des problèmes de santé, il annonce le sa décision d'abandonner la présidence du Stade rennais FC, tout en continuant à siéger au conseil d'administration du club[5]. Le , deux ans après sa prise de retrait, il redevient président du Stade rennais[6]. Le , il est annoncé qu'il est remplacé, faute de résultats convaincants, par René Ruello[7].
Mi-2014, il devient directeur général délégué de l'ONG humanitaire française Acted[8]. Il s'exprime à ce titre lors d'une conférence de presse et sur les plateaux télévisés à propos du massacre de sept humanitaires d'Acted âgés de 25 à 50 ans (et de leurs deux accompagnateurs nigériens) au parc de Kouré au Niger, le 9 août 2020, annonçant la suspension de l'action de cette ONG dans ce pays[9].
Frédéric de Saint-Sernin fait partie de l'équipe de campagne de Jacques Chirac pour l'élection présidentielle de 1988. En 1990, il est nommé secrétaire général de son parti puis délégué général (1995).
Il est conseiller de Jacques Chirac sur les questions institutionnelles et parlementaires et les études d’opinion et les sondages, fonction qu'il quitte le .
