De la Gardie yleni sotilasuralla sotamarsalkaksi vuonna 1649 ja toimi valtamarsalkkana vuodesta 1651. On kuitenkin arvioitu, ettei hänellä ollut erityisiä sotilaallisia kykyjä. Hän siirtyikin siviiliuralle kamarikollegion presidentiksi ja valtiovarainhoitajaksi vuonna 1652. Hän oli Liivinmaan kenraalikuvernöörinä vuodesta 1655 ja valtiokanslerina vuodesta 1660. Kuningas Kaarle X Kustaan testamentin perusteella hän toimi alaikäisen Kaarle XI:n holhoojahallituksen ajoittain keskeisenäkin jäsenenä. Hän pyrki luomaan Ruotsin ja Ranskan liittosuhteen, jolloin olisi voitu välttää aatelistolle epäedullisen reduktion jatkuminen. Vuonna 1672 tämä liittosopimus saatiinkin aikaan[2], mutta sen seurauksena oli, että Ruotsin oli osallistuttava Ranskan 1670-luvun sotiin.[1]
De la Gardien asema alkoi horjua Kaarle XI:n tultua täysi-ikäiseksi 1672, vaikka hän saikin drotsin viran 1681. Hän menetti valtavan omaisuutensa holhoojahallitusta vastaan nostetuissa tuhlaussyytteissä ja isossa reduktiossa.[1]
De la Gardie oli Ruotsin historian merkittävimpiä mesenaatteja. Hän rakennutti Ruotsiin lukuisia palatseja ja palkkasi aikansa merkittäviä ulkomaisia taiteilijoita ja arkkitehteja työskentelemään Ruotsissa. Hän myös osti Codex Argenteuksen eli gootinkielisen Raamatun käsikirjoituksen ja lahjoitti sen Upsalan yliopistolle.[1]