Costello valmistui lakimieheksi vuonna 1914, ja toimi asianajajana Irlannin itsenäistymiseen asti. Hänet kutsuttiin maan ensimmäisen oikeuskanslerin avustajaksi 1922, ja oikeuskansleriksi 1926. Hänet valittiin parlamentin alahuoneeseen Fine Gaelin edustajaksi vuonna 1933, vuosi sen jälkeen kun Fianna Fáil oli noussut valtaan.[1]
Costello pääsi pääministeriksi vuonna 1948 useiden oppositiopuolueiden koalition tukemana. Ensimmäisellä pääministerikaudellaan hän toi vuonna 1948 alahuoneeseen asetuksen, jolla Irlanti erosi Brittiläisestä Kansainyhteisöstä.[2]
Costellon mainetta on mustannut kiista terveydenhuollon uudistuksesta. Terveysministeri Noel Browne valmisteli lakiesityksen, joka olisi taannut ilmaisen terveydenhuollon kaikille äideille ja lapsille ilman tulorajoja. Katolinen kirkko, joka oli siihen asti ollut vahva toimija yksityissaairaaloissa ja klinikoilla, vastusti esitystä, ja Costello taipui painostuksen edessä.[1][3]
Toista kautta sävytti IRA:n kiihtyvä terrorismi.[2]