Hernando Siles lehendakariaren semea zen. Lege-ikasketak egin zituen. Paraguairen kontrako Chacoko Gerran borrokatu zen (1932-1935), eta 1941. urtean, Mugimendu Nazionalista Iraultzailea sortu zuen, Víctor Paz Estenssororekin batera. Alderdi horrek bat egin zuen Gualberto Villarroel militarra agintari jarri zuen estatu-kolpearekin (1943-1946), eta Villarroel bere kargutik kendu zutenean, Silesek erbestera ihes egin behar izan zuen. Boliviara itzuli eta 1952ko iraultza abertzalearen alde agertu zen. Iraultza hari esker, Víctor Paz Estenssorok lehendakaritza eskuratu zuen, eta Siles lehendakariorde izan zen. Paz Estenssorok bere agintaldia amaitu ondoren, berriz, lehendakari izendatu zuten Siles, 1956an.
Gobernuaren buru zegoela, egonkortasun ekonomikoa lortzen saiatu zen, eta zenbait hitzarmen sinatu zituen Estatu Batuekin eta Nazioarteko Diru Funtsarekin. 1960an bere agintaldia amaitu ondoren, enbaxadore izan zen, eta 1964ko estatu-kolpearen ondoren, erbestera ihes egin behar izan zuen, berriro. Sorterrira itzuli zenean, Herritar Batasun Demokratikoa antolatu zuen, eta lehendakaritzarako hautagai izan zen, 1978, 1979 eta 1980. urteetan. 1980an berriro ihes egin zuen, militarren estatu-kolpearen ondorioz; baina 1982an militarrek agintea utzi eta Siles Zuazok berreskuratu zuen lehendakaritza. Agintaldi horretan, krisi ekonomikoari aurre egiteko murrizketak eta neurri gogorrak hartu zituen. 1985ean greba orokor batean gertatutako istiluen ondoren, dimisioa eman zuen, eta hauteskundeak aurreratu zituen.