Melandri nació en Rávena. Fue introducido en el motociclismo por el expiloto Loris Reggiani a la edad de seis años. Corrió en minibikes, motocross y luego en el campeonato italiano y europeo de 125cc.
En 1997, Melandri ganó el campeonato italiano de 125cc, terminando también cuarto en el campeonato europeo de 125cc. Además de su éxito europeo, hizo su debut en el campeonato mundial de 125cc en Brno, República Checa, como piloto invitado.
Empezó muy pronto a destacar en el campeonato mundialista. Su primer año corrió apenas una carrera, pero en su segundo año finalizó tercero del mundial consiguiendo 2 victorias y 8 podios.
Al año siguiente consiguió el subcampeonato de 125cc al acabar detrás, a tan solo 1 punto, del español Emilio Alzamora. Este año cosechó grande resultados al igual que la temporada pasada. Consiguió 5 victorias para 9 podios finales, incluyendo también 3 poles.
Tras sus dos grandes temporadas decidió pasar de categoría pues la categoría de 125cc se le quedaba pequeña para su potencial.Cambió de equipo pasando de Honda a Aprilia, pero este cambio no se notó en su pilotaje ya que quedó 5.º su primer año consiguiendo, entre otros, sus primeros podios en la categoría del cuarto de litro.
La temporada 2001 fue más de lo mismo. Melandri estrenó su casillero de victorias en 250cc y finalizó 3.º del campeonato con 194 puntos. La única carrera que ganó este año fue en el Gran Premio de Alemania.
Yamaha YZR M1 de Melandri en 2004 decorada de Spider-Man para fines benéficos
Al año siguiente, ya consagrado como uno de los mejores pilotos del momento, Marco estaba en muchas listas que lo colocaban campeón del mundial. Con unas estadísticas espectaculares, Marco consiguió en este curso nada más y nada menos que 9 victorias de 16 carreras y el campeonato mundial.[1] Melandri consiguió 6 de esas victorias de forma consecutiva, con lo que le pusieron líder del campeonato rápidamente y con una amplia ventaja sobre los siguientes clasificados.
Su paso a MotoGP no fue muy bueno y sus dos primeros años completó los peores de su carrera, apenas en dos años consiguió 2 podios y su mejor clasificación final fue 12.º en el 2004.
Melandri para la temporada 2005 cambió de aires y fichó por Honda dejando a atrás a Yamaha (marca que lo propulsó a la MotoGP). Este año volvió a demostrar que lo único que había pasado los años anteriores es que no tenía una buena moto. Consiguió el subcampeonato de la categoría, tan solo por detrás de "Il Dottore" Valentino Rossi. Cosechó 3 victorias esta temporada, la primera de ellas fue en el GP de Turquía.
En 2008 corrió para el equipo Ducati Marlboro, este año fue uno de los peores ya que no consiguió ningún podio y quedó 17.º del campeonato con apenas 51 puntos.
Para el mundial de motociclismo de 2009 corrió gratis para la marca Kawasaki, esto se debe a la crisis mundial y se ofreció voluntario a no ganar ningún tipo de dinero. Su mejor resultado esa temporada fue el segundo puesto que consiguió en el gran premio de Francia.
En el 2010 piloto para el San Carlo Gresini Honda, compartiendo equipo con su compatriota Marco Simoncelli (quien, a diferencia de Melandri, era un piloto semi-oficial de Honda, teniendo contrato directamente con HRC).[2] Se vio obligado a saltarse el Gran Premio de los Países Bajos debido a la dislocación de su hombro izquierdo occurrido en la práctica libre del gran premio. Su mejor resultado en la temporada ue el quinto puesto en el Gran Premio de Italia, gran premio en el cual después de que una larga pelea terminó en la línea de meta detrás de Casey Stoner (4.º) y adelante de Randy De Puniet (6.º)
En 2016, Melandri se encontraba sin equipo hasta que en julio fue contratado por el Aruba.it Racing – Ducati para correr con ellos en la temporada 2017 del Campeonato Mundial de Superbikes.[19][20] En la carrera 2 de la ronda inaugural del campeonato en Phillip Island, en la carrera terminó en el tercer puerto detrás de Jonathan Rea y de su compañero de equipo Chaz Davies, largo desde la tercera posición y en la primera vuelta perdió posiciones quedando decimotercero, logró remontar y hasta lideró la carrera por algunas vueltas. En la carrera 2 en Misano, después de comenzar desde el décimo lugar, ganó por primera vez con la Ducati Panigale R; esta victoria fue la victoria número cien para un piloto italiano en el Campeonato del Mundo de Superbikes, veinte de los cuales fueron obtenidas por Melandri, esta fue su primera y única victoria en la temporada. En el transcurso de la temporada consiguió once podios, ocho terceros puestos y tres segundos puestos, además de conseguir la superpole en Jerez.[21][22]
El 9 de noviembre de 2018 se anunció su fichaje para la temporada siguiente con el equipo GRT Yamaha WorldSBK, equipo debutante en la categoría, usando una Yamaha YZF-R1. Su compañero de equipo fue el también debutante Sandro Cortese.[31][32] El 23 de febrero de 2019 alcanzó el tercer lugar en Phillip Island en la primera carrera con su nuevo equipo. En la temporada consiguió otros dos podios más, ambos fueron logrados en el Circuito de Jerez, terminó tercero tanto en la carrera 1 como en la carrera superpole. El 9 de julio de 2019, Melandri anunció públicamente que tomó la decisión de retirarse al final de la temporada 2019.[33][34] En su último fin de semana como piloto profesional, clasificó decimoséptimo para las carreras 1 y superpole en las cuales terminó en la decimosegunda y décima posición. Para la carrera 2, largo en la décima posición y concluyó su última carrera como piloto profesional en la decimoséptima posición.
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