Nach dem Wahlsieg der Labour Party bei den Unterhauswahlen am 1. Mai 1997 wurde er zunächst Staatsminister im Ministerium für Bildung und Beschäftigung und anschließend im Juli 1998 Chefsekretär im Schatzamt (Chief Secretary to the Treasury).
Bei einer Kabinettsumbildung im Dezember 1998 wurde er von PremierministerTony Blair zum Handels- und Industrieminister (Secretary of State for Trade and Industry) berufen und damit Nachfolger von Peter Mandelson, der wegen eines Skandals um einen geheimen Kredit zurücktreten musste.
Er selbst wurde wiederum im Jahr 2000 wegen der Situation beim Automobilhersteller Rover kritisiert, der zuvor wegen wirtschaftlicher Schwierigkeiten wieder aus dem BMW-Konzern ausgegliedert worden war. Hinzu kam Kritik aufgrund seiner Entscheidung als Handelsminister, dass Richard Desmond, ein VerlegerpornografischerZeitschriften, im Jahr 2000 mit Hilfe eines Kredits der Commerzbank AGExpress Newspapers übernahm, die die Zeitungen Daily Express, Sunday Express und Daily Star herausbringt. Die Machtübernahme bei der Zeitung ging mit einem politischen Richtungswechsel bei der Ausrichtung der Zeitung zugunsten der Labour-Partei einher. Eine wettbewerbsrechtliche Prüfung seitens der Labour-Regierung blieb bei der Übernahme aus. Danach spendete Desmond der Labour-Partei 100.000 Pfund, was eine Kontroverse hervorrief. Einige prominente Labour-Mitglieder, unter anderem Clare Short, stellten daraufhin die Frage, ob die Partei Geld von einem Pornozeitungsverleger annehmen sollte.
Im Rahmen einer weiteren Regierungsumbildung nach den Unterhauswahlen vom 7. Juni 2001 wurde er Minister für Verkehr, Kommunalverwaltung und die Regionen (Secretary of State for Transport, Local Government and the Regions) und behielt dieses Amt bis Juni 2002. Während dieser Tätigkeit stellte er das EisenbahnzulieferungsunternehmenRailtrack plc am 7. Oktober 2001 nach einem entsprechenden Antrag beim High Court of Justice unter Zwangsliquidation. Grund dafür war zum einen das folgenschwere Eisenbahnunglück im Bahnhof von Hatfield, zum anderen, dass das Unternehmen trotz schlechter Finanzlage und erhaltener SubventionenDividenden in Höhe von 137 Millionen Pfund an seine Aktionäre ausgezahlt hatte. Kritiker beschuldigten die Labour Party, Railtrack absichtlich in den Bankrott getrieben zu haben, um dadurch das britische Bahnwesen zumindest teilweise wieder zu verstaatlichen.
Am 28. Mai 2002 musste er als Verkehrsminister zurücktreten, nachdem es zu massiver Kritik kam, da seine politische Beraterin und enge Mitarbeiterin Jo Moore am Tag der Terroranschläge vom 11. September 2001 eine E-Mail an die Presseabteilung schickte mit dem Inhalt: „Es ist jetzt ein sehr guter Tag, um alles loszuwerden, was wir begraben wollten.“ (‚It’s now a very good day to get out anything we want to bury.‘) Im Weiteren kam die Express-Newspaper-Entscheidung aus dem Jahr 2000 wieder auf.
Nach seinem Rücktritt blieb Byers als Hinterbänkler weiter Mitglied des Unterhauses, ehe er bei den Unterhauswahlen 2010 auf eine erneute Kandidatur verzichtete. Einer der Gründe dafür war, dass er in den sogenannten „cash for influence scandal“ verwickelt war. Dabei hatte die MagazinsendungDispatches in fingierten Interviews enthüllt, dass zahlreiche Abgeordnete und Minister wie Byers, Geoff Hoon, Patricia Hewitt, Richard Caborn und Adam Paterson Ingram bereit waren, ein vierstelliges Tageshonorar anzunehmen, obwohl keine Gegenleistung vorgesehen war.