Girardot, der unter dem Namen Frédéric Yves Ernest Girardot geboren wurde und als Einzelkind aufwuchs, wollte ursprünglich Szenenbildner beim Film werden. Nach seinem Diplom an der École nationale supérieure des arts décoratifs in Paris wandte er sich dem Theater zu und wechselte ins Schauspielfach. Durch seine Mutter, die eine Bekannte der Regisseurin Yannick Bellon war, hatte Girardot bereits 1974 als Sohn von Claude Rich in Bellons Film Befreiung aus der Ehe erstmals vor der Kamera gestanden, jedoch zunächst keine Laufbahn als Schauspieler verfolgt. Nach einer Reihe von Gelegenheitsjobs war er ab 1980 schließlich regelmäßig auf der Leinwand und auch auf der Theaterbühne zu sehen. Im Jahr 1985 erhielt er für die Rolle eines Handtaschendiebs in Francis Girods Politdrama Le bon Plaisir – Eine politische Liebesaffäre an der Seite von Catherine Deneuve und Jean-Louis Trintignant seine erste Nominierung für den César in der Kategorie Bester Nachwuchsdarsteller.
In Claude Berris Filmdrama Manons Rache (1986) war danach er neben Emmanuelle Béart, Yves Montand und Daniel Auteuil zu sehen. Für seine Rolle in der Filmkomödie Eine Welt ohne Mitleid (1989), in der er einen ambitionslosen, desillusionierten Vertreter einer ganzen Generation spielte, und für seine Darstellung eines im Libanon gekidnappten Fotografen in dem Kriegsdrama Nacht ohne Ende – Hors la Vie (1991), erhielt er je eine César-Nominierung in der Kategorie Bester Hauptdarsteller. Es folgten weitere Hauptrollen, wie 1994 in Das Parfum von Yvonne unter der Regie von Patrice Leconte, und bedeutendere Nebenrollen, wie in der Künstlerbiografie Modigliani (2004), in der er neben Andy Garcia, der die Titelrolle innehatte, den Maler Maurice Utrillo verkörperte. Im Jahr 2006 gehörte er auch zur internationalen Starbesetzung des EpisodenfilmsParis, je t’aime. Noch im selben Jahr folgte die preisgekrönte Literaturverfilmung Lady Chatterley, in der er den gehbehinderten Ehemann der Titelheldin spielte.
Zusammen mit dem japanischen Filmemacher Nobuhiro Suwa lieferte Girardot 2009 sein Regiedebüt unter dem Titel Yuki & Nina, das bei einer Nebenverantstaltung der Internationalen Filmfestspiele von Cannes uraufgeführt wurde und von einem japanischen Mädchen handelt, das in Paris lebt und mithilfe seiner französischen Freundin die Scheidung der Eltern und damit den Umzug nach Japan verhindern will. Über die Jahre wirkte Girardot auch in zahlreichen Fernsehproduktionen mit, wie etwa in dem mystischen Fernsehmehrteiler Dolmen – Das Sakrileg der Steine (2005) oder in der ersten französischen Netflix-Serie Marseille (2016–2017) mit Gérard Depardieu.
Mit Annie Girardot ist er nicht verwandt. Seine Tochter Ana Girardot, die aus einer Beziehung mit der Schauspielerin Isabel Otero hervorging, trat in die Fußstapfen ihrer Eltern und ist ebenfalls als Schauspielerin tätig.[2] Mit der Filmproduzentin Kristina Larsen (* 1968) hat er eine weitere Tochter und zwei Söhne.[3][4]
