Die Strecke beginnt bei Jihlava an der Anschlussstelle mit der Autobahn D1 (E50/E65) und folgt dem Verlauf der Silnice I/38 über Moravské Budějovice und Znojmo bis zur Staatsgrenze mit Österreich bei Hatě. Der tschechische Abschnitt wird mit umfangreichen Maßnahmen zu einer Schnellstraße aufgewertet und steht damit in Konkurrenz zum Ausbau der Dálnice 52Brünn-Staatsgrenze Österreich und dem dort geplanten Weiterbau zur A5.
Auf slowenischer Seite folgt die Europastraße dem Verlauf der Avtocesta A1 bis zum Knoten Slivnica südlich von Maribor, und dann der Avtocesta A4 bis Draženci. Ein Weiterbau der A4 bis zur kroatischen Grenze wurde 2018 eröffnet. Bis dahin führte die E 59 über die Straße 9.