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Klassifikation nach ICD-10
Q82.8	Sonstige näher bezeichnete angeborene Fehlbildungen der Haut
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	ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Die Dyskeratosis congenita (DC, DKC, Zinsser-Cole-Engman-Syndrom) ist eine mehrere Organsysteme betreffende Erbkrankheit, die sich typischerweise an Haut und Schleimhäuten mit den Symptomen abnorme Hautpigmentierung, Nageldystrophie und Leukoplakie zeigt.

Krankheitsbild

Die Dyskeratosis congenita ist klinisch und genetisch sehr heterogen. Die Symptome treten meist bereits im Kindesalter auf, das Alter bei Krankheitsbeginn schwankt aber stark. Weitere Anomalien wurden berichtet: Zahnanomalien, Anomalien am Magen-Darm-Trakt, am Urogenitalsystem, vorzeitiges Ergrauen, Hypotrichose, Immundefekte, neurologische Störungen, ophthalmologische Störungen, Lungenstörungen, Skelettstörungen. Myelosuppression, eine Neigung zur Entstehung von Malignomen und tödliche Komplikationen am Atmungssystem sind die Hauptursachen einer frühen Sterblichkeit.

Verbreitung

Die genaue Prävalenz der Dyskeratosis congenita ist unbekannt, sie wird auf etwa 1 auf 1 Million geschätzt.

Ursache

Die DC ist genetisch sehr heterogen. X-chromosomal-rezessive, autosomal-dominante und autosomal-rezessive Formen werden unterschieden.

Zwei bei Subtypen der DC mutierte Gene (DKC1 und TERC) kodieren für Teile des Telomerase-Komplexes. Als Hauptursache der DC wird eine gestörte Funktion der Telomerase angenommen. Die Identifizierung von DKC1-Mutationen bei Patienten mit Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom und von TERC-Mutationen bei einigen Patienten mit Aplastischer Anämie (AA) und Myelodysplasie führten zur Erweiterung des Spektrums von Störungen, die mit der DC im Zusammenhang stehen.

Weitere betroffene Gene sind TERT und TINF2, die ebenfalls für Proteine des Telomerase-Komplexes kodieren. Störungen von TERC, TERT, DKC1 und TINF2 machen etwa die Hälfte aller Fälle von DC aus. Bei einem kleinen Anteil von Patienten wurden Störungen in anderen Genen identifiziert, die für Proteine des Telomerase-Komplexes kodieren (CTC1, NHP2, NOP10, RTEL1, WRAP53).^[1] Bei vielen Patienten lässt sich in keinem dieser Gene eine Störung identifizieren, aber eine Beziehung zur Telomerase ist jeweils wahrscheinlich.

Die Gen- und Gen-Mutations-Datenbank Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) unterscheidet (Stand 2014) folgende Varianten:

Abkürzung	Erbgang	Synonym(e)	betroffenes Gen	Genlocus	Erstbeschreiber	Link zu OMIM
DKCX	X-chromosomal	Zinsser-Cole-Engman-Syndrom	DKC1	Xq28	Milgrom u. a. 1964^[2]	305000
DKCA1	autosomal-dominant	Scoggins Type	TERC	3q26.2	Scoggins u. a. 1971^[3]	127550
DKCA2	autosomal-dominant	–	TERT	5p15.33	Armanios u. a. 2005^[4]	613989
DKCA3	autosomal-dominant	–	TINF2	14q12	Savage u. a. 2008^[5]	613990
DKCA4	autosomal-dominant	–	RTEL1	20q13.33	Ballew u. a. 2013^[6]	615190
DKCB1	autosomal-rezessiv	–	NOLA3	15q14	Sorrow u. a. 1963^[7]	224230
DKCB2	autosomal-rezessiv	–	NOLA2	5q35.3	Vulliamy u. a. 2008^[8]	613987
DKCB3	autosomal-rezessiv	–	WRAP53	17p13.3	Zhong u. a. 2011^[9]	613988
DKCB4	autosomal-rezessiv	–	TERT	5p15.33	Basel-Vanagaite u. a. 2008^[10]	613989
DKCB5	autosomal-rezessiv	–	RTEL1	20q13.33	Lamm u. a. 2009^[11]	615190

Klinische Erscheinungen

Das klinische Bild der Dyskeratosis congenita kann sehr unterschiedlich ausfallen. Bei den geringsten Ausprägungsformen bestehen nur geringe äußerliche Auffälligkeiten bei normaler Funktion des Knochenmarks. Bei stärker betroffenen Individuen bestehen zahlreiche physische Veränderungen und möglicherweise schon im frühen Kindesalter bedrohliche Erscheinungen wie Knochenmarksdepression, Krebs oder Lungenfibrose.

Drei Erscheinungen gelten als charakteristisch: schlecht wachsende und abnorm geformte Finger- und Zehennägel (Nageldystrophie), veränderte Färbung der Haut (Hautpigmentierung), insbesondere an Hals und Brustkorb, und weißliche Flecken der Mundschleimhaut (Leukoplakie).

Verschiedene Erscheinungen der DC können das Leben der Patienten bedrohen. Dazu gehören insbesondere Störungen der Knochenmarkfunktion wie Knochenmarksdepression, Aplastische Anämie, Myelodysplastisches Syndrom bis hin zur Leukämie. Auch andere Krebserkrankungen treten gehäuft auf, darunter Kopf-Hals-Karzinome, Analkarzinome und maligne Tumoren der Geschlechtsorgane. Die Entwicklung einer Lungenfibrose gehört ebenfalls zu den potenziell tödlichen Komplikationen der DC.

Weitere Anomalien, die berichtet wurden, beinhalten Zahnanomalien, Anomalien am Magen-Darm-Trakt (z. B. Lebererkrankungen), am Urogenitalsystem (Harnröhrenstriktur mit nachfolgenden Harnwegsinfekten), vorzeitiges Ergrauen (Canities praematura), Haarverlust (Hypotrichose), Immundefekte, neurologische Störungen, ophthalmologische Störungen (Verengung oder Verschluss der Tränenwege), Lungenfehlbildungen, Skelettstörungen (Osteoporose, Femurkopfnekrose, aseptische Knochennekrose des Oberarmkopfes).

Die meisten Personen mit Dyskeratosis congenita haben eine normale Intelligenz und eine normale Entwicklung der motorischen Fähigkeiten wie Stehen oder Gehen. Bei schwer betroffenen Individuen können aber Entwicklungsretardierungen auftreten. Bei der schweren Form des Hoyeraal-Hreidaarsson-Syndroms besteht ein ungewöhnlich kleines und unterentwickeltes Kleinhirn mit entsprechenden motorischen Difiziten. Die schwere Ausprägungsform des Revesz-Syndroms beinhaltet Störungen der Netzhaut des Auges.

Behandlung

Die Beziehungen zwischen Dyskeratosis congenita, Aplastischer Anämie und Telomerasedefekt lassen daran denken, dass DC- und AA-Patienten, bei denen eine konventionelle Therapie unwirksam ist, von einer Korrektur des Telomerasedefekts profitieren könnten. Eine Stammzelltransplantation mit wenig intensiver Begleittherapie (Konditionierung) ist für Patienten mit Knochenmarkdepression möglicherweise die einzige Heilungsmöglichkeit.

Vorbeugung

Wenn in einer Familie eine DKC1- oder TERC-Mutation identifiziert wurde, ist eine vorgeburtliche Diagnostik möglich.

Weblinks

Eintrag zu Dyskeratosis congenita. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten)
Dyskeratosis congenita. Genetics Home Reference (ghr.nlm.nih.gov)

Einzelnachweise

↑ Related Genes to dyskeratosis congenita bei Genetics Home Reference (ghr.nlm.nih.gov); abgerufen am 8. April 2014.
↑ H. Milgrom, H. L. Stoll, J. T. Crissey: Dyskeratosis Congenita. A Case With New Features. In: Archives of Dermatology, Band 89, März 1964, S. 345–349, PMID 14096348.
↑ R. B. Scoggins, K. J. Prescott, G. H. Asher, W. K. Blaylock, R. W. Bright: Dyskeratosis congenita with Fanconi-type anemia: investigations of immunologic and other defects. (Abstract) In: Clin. Res., 1971, 19, S. 409.
↑ M. Armanios, J. L. Chen, Y. P. Chang, R. A. Brodsky, A. Hawkins, C. A. Griffin, J. R. Eshleman, A. R. Cohen, A. Chakravarti, A. Hamosh, C. W. Greider: Haploinsufficiency of telomerase reverse transcriptase leads to anticipation in autosomal dominant dyskeratosis congenita. In: Proceedings of the National Academy of Sciences, Band 102, Nummer 44, November 2005, S. 15960–15964, doi:10.1073/pnas.0508124102. PMID 16247010. PMC 1276104 (freier Volltext).
↑ S. A. Savage, N. Giri, G. M. Baerlocher, N. Orr, P. M. Lansdorp, B. P. Alter: TINF2, a component of the shelterin telomere protection complex, is mutated in dyskeratosis congenita. In: American Journal of Human Genetics, Band 82, Nummer 2, Februar 2008, S. 501–509, doi:10.1016/j.ajhg.2007.10.004. PMID 18252230. PMC 2427222 (freier Volltext).
↑ B. J. Ballew, M. Yeager, K. Jacobs, N. Giri, J. Boland, L. Burdett, B. P. Alter, S. A. Savage: Germline mutations of regulator of telomere elongation helicase 1, RTEL1, in Dyskeratosis congenita. In: Human genetics, Band 132, Nummer 4, April 2013, S. 473–480, ISSN 1432-1203. doi:10.1007/s00439-013-1265-8. PMID 23329068. PMC 3600110 (freier Volltext).
↑ J. M. Sorrow, J. M. Hitch: Dyskeratosis Congenita. First Report Of Its Occurrence In A Female And A Review Of The Literature, In: Archives of dermatology, Band 88, September 1963, S. 340–347, ISSN 0003-987X. PMID 14043629.
↑ T. Vulliamy, R. Beswick, M. Kirwan, A. Marrone, M. Digweed, A. Walne, I. Dokal: Mutations in the telomerase component NHP2 cause the premature ageing syndrome dyskeratosis congenita. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 105, Nummer 23, Juni 2008, S. 8073–8078, doi:10.1073/pnas.0800042105. PMID 18523010. PMC 2430361 (freier Volltext).
↑ F. Zhong, S. A. Savage, M. Shkreli, N. Giri, L. Jessop, T. Myers, R. Chen, B. P. Alter, S. E. Artandi: Disruption of telomerase trafficking by TCAB1 mutation causes dyskeratosis congenita. In: Genes & development, Band 25, Nummer 1, Januar 2011, S. 11–16, ISSN 1549-5477. doi:10.1101/gad.2006411. PMID 21205863. PMC 3012932 (freier Volltext).
↑ L. Basel-Vanagaite, I. Dokal, H. Tamary, A. Avigdor, B. Z. Garty, A. Volkov, T. Vulliamy: Expanding the clinical phenotype of autosomal dominant dyskeratosis congenita caused by TERT mutations. In: Haematologica, Band 93, Nummer 6, Juni 2008, S. 943–944, ISSN 1592-8721. doi:10.3324/haematol.12317. PMID 18460650.
↑ N. Lamm, E. Ordan, R. Shponkin, C. Richler, M. Aker, Y. Tzfati: Diminished telomeric 3' overhangs are associated with telomere dysfunction in Hoyeraal-Hreidarsson syndrome. In: PloS one. Band 4, Nummer 5, 2009, S. e5666, ISSN 1932-6203. doi:10.1371/journal.pone.0005666. PMID 19461895. PMC 2680952 (freier Volltext).