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Doravirin

Strukturformel
Allgemeines
Freiname Doravirin
Andere Namen
  • 3-Chlor-5-({1-[(4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-2-oxo-4-(trifluormethyl)-1,2-dihydropyridin-3-yl}oxy)benzonitril (IUPAC)
  • DOR
  • MK-1439
Summenformel C17H11ClF3N5O3
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 1338225-97-0
EG-Nummer (Listennummer) 807-060-4
ECHA-InfoCard 100.234.454
PubChem 58460047
ChemSpider 28424197
DrugBank DB12301
Wikidata Q6885419
Arzneistoffangaben
ATC-Code

J05AG06

Wirkstoffklasse

Virustatikum, nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Wirkmechanismus

nicht-kompetitive Hemmung der reversen Transkriptase

Eigenschaften
Molare Masse 425,75 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[1]
Gefahrensymbol

Achtung

H- und P-Sätze H: 302​‐​315​‐​319​‐​335
P: 261​‐​305+351+338[1]
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Doravirin (DOR)[2] ist ein Arzneistoff zur Behandlung HIV-1-infizierter Patienten im Rahmen einer HIV-Kombinationstherapie und zählt zu der Gruppe der nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI).

Doravirin wird als Erstlinientherapie in der Deutsch-Österreichischen Leitlinien zur antiretroviralen Therapie der HIV-1-Infektion empfohlen, sei es als Eintablettenregime (Doravirin/Tenofovirdisoproxil/Lamivudin, seit 2019 vermarktet durch MSD als Delstrigo) oder in Form eines Mehrtablettenregimes (Pifeltro). Ferner wurde es 2026 in den USA in Form eines Zwei-Wirkstoff-Regimes mit Islatravir zugelassen.

Geschichte

Doravirin ist der zuletzt eingeführte NNRTI und wurde Ende 2018 in den USA und in der EU zugelassen, sowohl als Monopräparat (Pifeltro) als auch in Kombination mit Lamivudin und Tenofovirdisoproxil (DOR/3TC/TDF, Delstrigo).[3][4] Zudem wurde es in den USA 2026 zur Behandlung von virologisch supprimierten Patienten ohne früheres Therapieversagen und ohne bekannte Doravirin-Resistenz in Form eines Zwei-Wirkstoff-Regimes mit Islatravir zur täglichen Einnahme zugelassen (Idvynso).[5] Bei Islatravir handelt es sich um einen nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Translokationsinhibitor.

Ursprünglich wurde bei einem Hochdurchsatz-Screening geeigneter Inhibitoren der HIV-1 reversen Transkriptase (RT) ein Tetrazol-Thioacetanilid entdeckt.[6] Dieses wurde durch diverse Optimierungsschritte und Austausch funktionaler Gruppen weiter verändert, wodurch schließlich Doravirin als pharmakokinetisch potente und antiviral aktive Substanz gegen die RT der HIV-1 und dessen häufigen Mutationen K103N sowie Y181C hervorgegangen ist.

Eigenschaften

Doravirin zählt zu den NNRTIs der 2. Generation.[7] Es bindet nichtkompetitiv an die virale RT von HIV-1, wodurch dessen Funktion gehemmt wird. Infolgedessen kommt die Vermehrung der Retroviren in der Wirtszelle zum Erliegen.

Der Wirkstoff muss im Gegensatz zu den nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) intrazellular nicht aktiviert werden. Doravirin darf nur in Kombination anderer antiretroviraler Wirkstoffe eingesetzt werden. Aufgrund seiner langen Halbwertszeit wird es einmal täglich eingenommen – im Gegensatz anderer NNRTIs wie Rilpivirin unabhängig von der Nahrungsaufnahme.[7]

Anwendung

Zugelassen ist Doravirin für die tägliche Einnahme bei HIV-infizierten Personen ab 12 Jahren und über 35 kg Körpergewicht, die keine Resistenzen gegenüber anderen NNRTIs haben.[8][9] Die Einnahme erfolgt oral entweder über ein Eintabletten- (Delstrigo) oder ein Mehrtablettenregimes (Pifeltro) unabhängig zu den Mahlzeiten oder demographischen Faktoren wie Alter oder Geschlecht.

Da die renale Elimination von Doravirin gering ist, kann es auch bei einer vorliegenden schweren Nierenfunktionsstörung eingenommen werden. Es wird über die Leber metabolisiert; bei leichter oder moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score A und B) ist eine Dosisanpassung aber nicht erforderlich.

Wechselwirkungen

Doravirin wird über CYP3A4 metabolisiert, weswegen es nicht mit Arzneimitteln eingenommen werden darf, die CYP3A4 stark induzieren (beispielsweise Efavirenz, Carbamazepin oder Rifampin).[6][8] Diese können die Plasmakonzentration Doravirins erheblich senken, wodurch das virologische Ansprechen vermindert wird und dadurch Resistenzen entstehen. Effekte durch andere Enzyme der Cytochrom P450-Familie (z. B. CYP3A5, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8) sind wahrscheinlich nicht zu erwarten.[6]

Bei moderaten CYP3A-Induktoren wie beispielsweise Rifabutin ist eine Dosisanpassung empfehlenswert.

Nebenwirkungen

Die aus den klinischen Prüfungen übermittelten Nebenwirkungen waren am häufigsten Übelkeit (4 %) und Kopfschmerzen (3 %)[8], ferner abnorme Träume[6].

Akute Symptome bei Überdosierungen wurden nicht berichtet.

Resistenzen

Gegen Wildtyp-Viren und einige NNRTI-resistente Mutanten der viralen RT (K103N, Y181C, G190A und E138K) ist Doravirin wirksam, die Resistenzbarriere liegt höher als bei den NNRTIs Rilpivirin oder Efavirenz.[7] Doravirin-assoziierte Resistenzmutationen treten selten auf.[6]

Eine Doravirinresistenz liegt insbesondere bei folgenden Mutationen der RT vor: V106A/M und Y188L.[6]

Einzelnachweise

  1. ↑ a b Datenblatt 3-Chloro-5-((1-((4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-2-oxo-4-(trifluoromethyl)-1,2-dihydropyridin-3-yl)oxy)benzonitrile (PDF) bei BLD Pharmatech, Katalognummer: BD633540, abgerufen am 20. Dezember 2023.
  2. ↑ Deutsche AIDS-Gesellschaft (Hrsg.): Deutsch-Österreichische Leitlinien zur antiretroviralen Therapie der HIV-1-Infektion. 8. Auflage. 3. September 2020, S. 29 (awmf.org [PDF; abgerufen am 31. Oktober 2023]).
  3. ↑ FDA-Approved HIV Medicines. In: National Institutes of Health. 23. März 2023, abgerufen am 2. November 2023 (englisch).
  4. ↑ Antiretrovirale Medikamente. (PDF) In: Deutsche AIDS-Hilfe. 29. Oktober 2021, abgerufen am 2. November 2023.
  5. ↑ Christy Santhosh und Sriparna Roy: US FDA approves Merck's pill combo to treat HIV infection. In: Reuters. 21. April 2026, abgerufen am 27. April 2026 (englisch).
  6. ↑ a b c d e f Guangdi Li et al.: Approved HIV reverse transcriptase inhibitors in the past decade. In: Acta Pharmaceutica Sinica. B. Band 12, Nr. 4, April 2022, S. 1567–1590, doi:10.1016/j.apsb.2021.11.009, PMID 35847492, PMC 9279714 (freier Volltext) – (englisch).
  7. ↑ a b c Christian Hoffmann: Substanzklassen, Medikamentenübersicht. In: Jürgen Rockstroh, Christian Hoffmann (Hrsg.): HIV 2022/2023. Medizin Fokus Verlag, Hamburg 2022, ISBN 978-3-941727-28-1, S. 65–71 (hivbuch.de [PDF]).
  8. ↑ a b c Fachinformation Pifeltro. (PDF) In: Europäische Arzneimittel-Agentur. 9. August 2023, abgerufen am 20. Dezember 2023.
  9. ↑ Christian Hoffmann: Substanzklassen, Medikamentenübersicht. In: Jürgen Rockstroh, Christian Hoffmann (Hrsg.): HIV 2022/2023. Medizin Fokus Verlag, Hamburg 2022, ISBN 978-3-941727-28-1, S. 676–677 (hivbuch.de [PDF]).

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