Luisa se zabývala politikou a diplomacií. Vychována v renesančníItálii, podporovala literaturu a umění a za pomoci svého zpovědníkaCristofora Numai vychovala i své děti v duchu italské renesance. Usilovala pro ně o zajištění co nejlepší budoucnosti. Když v roce 1496 zemřel její manžel, přesídlila ke dvoru francouzského krále Ludvíka XII. Malý František se rychle stal oblíbencem krále, který ho v roce 1514 oženil se svou dcerou Klaudií. Ludvík zemřel v roce 1515 bez mužských potomků a František se stal jeho nástupcem na francouzském trůně.
4. února roku 1515 Luisa získala titul vévodkyně z Angoulême, 15. dubna roku 1524 titul vévodkyně z Anjou, v tomtéž roce dále titul vévodkyně z Nemours, který v roce 1528 postoupila svému nevlastnímu bratru Filipovi Savojskému.
Protože její matka byla jednou ze sester posledního vévody z hlavní linie domu Bourbonů, po smrti vévodkyně z Bourbonu – Zuzany Luisa ohlásila své nároky na vévodství Auvergne a další majetky Bourbonů. Musela o ně soupeřit s vdovcem po Zuzaně, Karlem z Bourbon-Montpensier. Podporována svým synem nabídla Luisa Karlovi sňatek. Bourbon však tento návrh odmítl, což zapříčinilo, že Luisa proti němu začala u dvora intrikovat; v jejichž důsledku byl Karel vypovězen a jeho majetek zkonfiskován. Útočiště nalezl na dvoře nepřítele Francie, císařeKarla V. Byl velitelem císařských jednotek během války s Francií a zahynul v roce 1527. O rok později dostala Luisa titul vévodkyně z Auvergne.
Vévodkyně Luisa hrála aktivní roli v utváření politiky svého syna, zvláště v prvních letech jeho panování. V době jeho nepřítomnosti vystupovala jako regent Francie. V roce 1529 se podílela na francouzsko-španělských rokováních, která vyvrcholila 3. srpnaMírem z Cambrai, zvaného také Dámský mír, neboť smlouvu podepsaly Luisa a teta císaře Karla Markéta Habsburská.
Luisa zemřela v roce 1531 ve věku 55 let. Byla pohřbena v Bazilice Saint-Denis v Paříži. Všechny její tituly byly po její smrti připojeny k francouzské koruně.