Otamendi ha jugat des de ben petit a Vélez, passant per les categories inferiors del mateix club. Miguel Ángel Russo va ser el primer entrenador que el va convocar amb el primer equip, però va acabar debutant de la mà d'Hugo Tocalli. El seu debut va ser el 10 de maig del 2008 en un enfrontament entre Vélez Sársfield i Rosario, partit que va acabar amb un resultat de 2-1. Tot i el debut no va tenir continuïtat a l'equip, de fet no va tornar a jugar fins a la següent temporada quan va rebre l'oportunitat per part del tècnic Ricardo Gareca, aprofitant la lesió del fins llavors titular, el xilèWaldo Ponce.[1]
Després d'una gran temporada 2009 on fins i tot guanyà el Torneig Clausura va ser elegit jugador del millor onze americà, al costat de jugadors com Verón o Leandro Desábato.[2]
FC Porto
Durant l'estiu del 2010 es fa oficial el seu salt a Europa, és a les files de l'equip portuguès de l'FC Porto. El fitxatge es tancà a raó de 4M€ i el jugador firmà per cinc temporades.[3] El seu debut a Portugal no va poder ser millor, ja que en el seu partit de debut, el 25 de setembre de 2010, aconseguí el primer gol del seu equip davant l'SC Olhanense.[4] Va formar part de l'equip que aconseguí tres lligues consecutives.[5]
València
En el mercat d'hivern de la temporada 2013-14, Rufete (director esportiu del València CF) es fixà en el jugador, i Juan Antonio Pizzi, llavors entrenador del València CF, va estar d'acord en comprar el central argentí. El club va acordar el traspàs per una quantitat de 12 milions d'euros més 3 milions variables, el febrer de 2014, tot i que el jugador no formaria part de la plantilla valencianista fins a final de temporada, el juny de 2014,[6] ja que va ser cedit a l'Atlético Mineiro.
La Temporada 2014-15 Otamendi va ser, amb Shkodran Mustafi, el defensa titular del València CF.[7][8] Tots dos formaven una parella que va fer tornar la solidesa defensiva al club de Mestalla,[7] i destacaven alhora per formar una de les duples defensives centrals més joves dels principals clubs d'Europa aquella temporada.[8]
Manchester City
El 20 d'agost del 2015, Otamendi va fitxar pel Manchester City per uns 28 milions de lliures (45 milions d'euros), firmant un contracte de cinc anys.[9]