Nun se conoz por completu'l mecanismu d'aición de les penicilines, magar la so analoxía a la D-alanil-D-alanina terminal, asitiada na cadena llateral peptídica de la subunidad del peptidoglicano, suxer que'l so calter bactericida deriva de la so intervención como inhibidor del procesu de transpeptidación mientres la síntesis d'aquel. D'esta miente, la penicilina actúa debilitando la paré bacteriana y favoreciendo la lisis osmótica de la bacteria mientres el procesu de multiplicación.[1]
Esiste una gran diversidá de penicilines. Delles especies de fungos del xéneru Penicillium sinteticen de forma natural penicilines, como'l primer tipu aislláu, la penicilina G. Sicasí, por cuenta de la apaición de resistencies, desenvolviéronse otres families siguiendo básicamente dos estratexes: la adición de precursores pa la cadena llateral nel mediu de cultivu del fungu productor, lo que se traduz na producción de penicilines biosintéticas; y la cambéu químicu de la penicilina llograda pola fermentadura bioteunolóxica, lo que da llugar a les penicilines semisintéticas.[2]
Magar les penicilines son los antibióticos menos tóxicos, pueden causar alerxes, n'ocasiones severes. Sicasí, solo'l 1 % de los pacientes que reciben tratamientos con betalactámicos desenvolver.[3] Yá que un shock anafiláctico puede conducir a la muerte del paciente, ye necesariu entrugalo enantes d'empecipiar el tratamientu.
Amás de les sos propiedaes antibacterianas, la penicilina ye un efeutivu antídotu contra los efeutos del envelenamientu por α-amanitina, unu de los aminoácidos tóxicos de los fungos del xéneru Amanita.[4]
A finales del sieglu XIX, Henle (unu de los grandes científicos de la llamada "xeneración entemedia") amena nel so discípulu Robert Koch, na Universidá de Gotinga, l'interés polos trabayos d'Agostino Bassi y Casimir Davaine, que lu llevaría a investigar a los microorganismos como axentes causales de les enfermedaes. Esto conduciríalu en 1876 a afayar que Bacillus anthracis yera l'axente causal específicu del carbunclu, na llinia de la teoría microbiana de la enfermedá, y a enunciar los sos célebres postulaos.[9] Más tarde, Paul Ehrlich, que trabayó con Koch en Berlín, desenvolvió'l conceutu de "Magische Kugel" o bala máxica, denominando asina a aquellos componentes químicos que pudieren esaniciar selectivamente a los xermes. Finalmente, en 1909 consiguió sintetizar un compuestu, el Nᵘ606, más tarde conocíu como salvarsán, que s'amosó eficaz contra la sífilis.Error de cita: La etiqueta d'apertura <ref> ta mal formada o tien un mal nome Esti descubrimientu influyó darréu en Alexander Fleming, hasta'l puntu de qu'esisten caricatures del nuevu Fleming carauterizáu y moteyáu como "recluta 606".[10]
El descubrimientu de la penicilina foi presentáu como un exemplu «icónico» de cómo procede'l métodu científicu al traviés de la observación, y de l'habilidá singular d'Alexander Fleming interpretando un fenómenu casual.[14] El mesmu Fleming abona esta versión na so conferencia de receición del premiu Nobel.[15] Sicasí, dellos autores revisen esta hestoria oficial, y cunten que, ensin restar méritos, ta aburuyada por mitos, la necesidá de propaganda na Segunda Guerra Mundial y tamién una cierta llucha pol prestíu d'instituciones con influencies sobre árees del poder y la prensa.[16][17][18] George Wong, al considerar la versión d'un descubrimientu casual, fai notar los siguientes antecedentes:[19]
Conocía a casi tolos autores mentaos nel apartáu anterior. El so gran númberu ye yá por si solu indicador de qu'esistía toa una corriente qu'investigaba nel campu con mutua conocencia de trabayos. El mesmu Fleming almitir na so conferencia de Nobel.[15]
Buscaba viviegamente una sustancia bactericida: impresionáu pelos campos de guerra europeos na Primer Guerra Mundial y les baxes por infeición nes firíes, ensayó con salvarsán, afayó la lisozima constatando que nun afectaba a nengún de los organismos problemáticos de la penicilina, y ello entá en contra de la llinia marcada pol so xefe, Almroth Wright, más comenenciudu na inmunización. Compara nel so primer trabayu l'espectru d'aición de la penicilina y la lisozima.
El descubrimientu de la penicilina según Fleming asocedió na mañana del vienres 28 de setiembre de 1928, cuando taba estudiando cultivos bacterianos de Staphylococcus aureus nel suétanu del llaboratoriu del Hospital St. Mary en Londres, asitiáu na Ala Clarence, agora parte del Imperial College.[20] En tornando d'un mes de vacaciones, reparó que munchos cultivos taben contaminaos y tirar a una bandexa de lysol. Afortunadamente, recibió una visita d'un antiguu compañeru y, al enseña-y lo que taba faciendo con dalguna de les plaques qu'entá nun fueren llavaes, diose cuenta de que nuna d'elles, alredor del fungu contaminante, creárase un halo de tresparencia, lo qu'indicaba destrucción celular. La observación inmediata ye que se trataba d'una sustancia difusible procedente del contaminante. Darréu aislló y cultivó el fungu nuna placa na que disponía radialmente dellos microorganismos comprobando cuálos yeren sensibles. La identificación del espécime como Penicillium notatum realizar Charles Tom. Publicó'l so descubrimientu ensin que recibiera demasiada atención y, según los compañeros de Fleming, tampoco él mesmu dio cuenta nun entamu del potencial de la sustancia, sinón progresivamente, cuantimás pola so baxa estabilidá. Nel so trabayu llogró un peneráu llibre de célules qu'inyectó a coneyos, comprobando asina qu'escarecía de toxicidá. Tamién apreció la so utilidá p'aisllar Haemophilus influenzae a partir d'esputos.[19][21][22]
Primeres aplicaciones en medicina y aislamientu
Por cuenta del so calter cobarde, Fleming nun consiguía tresmitir entusiasmu sobre'l so descubrimientu, anque siguió mientres enforma tiempu trabayando nél, hasta 1934 en que lo abandonó pa dedicase a les sulfamides.[19]
La primer demostración de que la penicilina yera útil pa la medicina llevar a cabu en 1930 el patóloguinglés Cecil George Paine, antiguu alumnu de Fleming, qu'intentó tratar la psicosis, pero ensin ésitu, probablemente porque la melecina nun yera alministráu con abonda fondura. Sicasí, llogró tener ésitu aplicando'l peneráu en neonatos pal tratamientu de la oftalmía neonatal, llogrando'l so primera cura'l 25 de payares de 1930, nun adultu y tres nácaros.[23] Anque estes resultancies nun fueron publicaos, influyeron en Howard Walter Florey, que foi compañeru de Paine na Universidá de Sheffield.
Ente 1928 y 1938 Florey interesar en primer llugar pola lisozima, y darréu pol segundu descubrimientu de Fleming. A diferencia d'esti postreru, que casi nun cuntaba con plantía, formó un gran equipu con personalidaes de la talla de Chain, Leslie Falk, Norman Heatley y hasta otros 22 collaboradores ente investigadores y téunicos con gran cantidá de medios na escuela de patoloxía Sir William Dunn d'Oxford, anque curiosamente, según Florey, non pol so potencial farmacéuticu, sinón por un puru interés científicu. La so capacidá de procesáu superaba los 500 llitros de cultivu selmanales.[19]
La purificación de la penicilina producir en 1939, a cargu del bioquímicu Heatley, utilizando grandes volúmenes de peneráu por aciu un sistema a rodapiellu y estraición por amil acetato. Edward Abraham terminó d'esaniciar el restu d'impureces por cromatografía en columna d'alúmina. Darréu probóse la sustancia en muresinfestaos con Streptococcus. El primer ser humanu tratáu con penicilina purificada foi l'axente de policía Albert Alexander nel Hospital John Radcliffe, el 12 de febreru de 1941. El paciente finó porque nun se-y pudo alministrar abondu fármacu.[24]
Les primeres compañíes n'interesase pola patente fueron Glaxo y Kemball Bishop.
Desenvolvimientu de la producción industrial y otres penicilines
A partir de les investigaciones de Florey en 1939 y de Heatley en 1941, la producción industrial de la penicilina n'Europa viose n'apuros económicos debíu al empiezu de la Segunda Guerra Mundial. Los científicos británicos buscaron ayuda nos Estaos Xuníos, específicamente nos llaboratorios de Peoria, Illinois onde los sos científicos taben trabayando en métodos de fermentadura p'acelerar la crecedera de cultivos de fungos.[25] El 9 de xunetu de 1941 Florey y Heatley partieron de la Universidá d'Oxford con una pequeña cantidá de penicilina escontra los Estaos Xuníos. Bombiaron aire dientro d'enormes cubes llenes de maíz lleldáu con otros ingredientes y aditivos claves lo que demostró poder faer crecer rápido grandes cantidaes de penicilina en comparanza colos antiguos métodos de crecedera sobre superficies planes.[26] La cepa de Penicillium que tuvo'l meyor rendimientu nun foi la importada polos científicos británicos sinón una cepa que crecía sobre un melón n'unu de los mercaos de Peoria, ameyorando la cantidá de producción nes condiciones somorguiaes de la nueva téunica del llaboratoriu estauxunidense, aproximao 70-80 unidaes de penicilina por milillitru de cultivu.[27]
El 26 de payares de 1941, Heatley y Andrew J. Moyer, l'espertu del llaboratoriu en Peoria, llograron ameyorar 10 vegaes la producción de penicilina. Col aumentu de la cantidá de penicilina tamién baxó'l costu d'una dosis. Dende'l preciu incalculable en 1940, el preciu de la penicilina baxó a US$20 por dosis en xunetu de 1943 y entá ye más a $0,55 por dosis en 1946. De resultes, los llaboratorios en Gran Bretaña en 1999 y en Peoria en 2001 fueron designaos como Monumentu Químicu Históricu Internacional (International Historic Chemical Landmark).[28][29]
Penicilines sintétiques
Una de les varies presentaciones de la penicilina producida de manera natural ye la bencilpenicilina o penicilina G, la única que s'usa clínicamente. A ella acomuñáronse la procaína y la benzatina pa enllargar la so presencia nel organismu, llográndose les respeutives suspensiones de penicilina G + procaína y penicilina G benzatina, que solo se pueden alministrar per vía intramuscular.
Más tarde, modificóse la molécula de penicilina G pa ellaborar penicilines sintétiques, como la penicilina V, que pueden alministrase per vía oral al aguantar la hidrólisis aceda del estómagu. Sicasí, el relativamente estrechu espectru d'aición de l'actividá de la penicilina V fizo que se sintetizaren derivaos con aición sobre una más amplia gama d'axentes infeiciosos. El primer pasu foi'l desenvolvimientu de l'ampicilina, efeutiva frente a patóxenosGram positivos y Gram negativos, qu'amás resultó considerablemente económica d'adquirir. Otra meyora foi'l desenvolvimientu de la flucloxacilina, usada contra bacteries productores de β-lactamasa como los Staphylococcus. Anguaño esisten múltiples derivaos sintéticos de la penicilina, como la cloxacilina y l'amoxicilina, que s'alministren per vía oral y de les qu'esiste un abusu de consumu pola sociedá polo xeneral pa autotratamiento d'infeiciones leves víriques que nun precisen terapia antibiótica. Esta situación provocó un altu porcentaxe de resistencia bacteriana frente a les penicilines y llevó a la ineficacia de los betalactámicos en delles infeiciones graves.
Les penicilines fueron llargamente utilizaes nel campu de la veterinaria dende 1950, en qu'empezaron a añader como aditivos nel piensu, por cuenta de la so efeutividá amenorgando la mortalidá y la morbilidad frente a infeiciones clíniques, según la medría de la tasa d'engorde.[30] Ello ye que la amoxicilina describióse en 1976 como una penicilina pa usu veterinariu.[31] Suxirióse la rellación ente esti usu y la seleición de cepes resistentes con capacidá d'infectar a humanos. Sicasí, anque dellos antibióticos aplicar en dambos campos, la mayoría de les resistencies n'humanos desenvolviéronse por un mal usu en medicina.[32]
Estructura química
Les penicilines pertenecen a una familia de compuestos químicos con una estructura química peculiar que-y confier una actividá carauterística contra un grupu determináu de bacteries.[16] A pesar de qu'esisten distintes variantes, la estructura química esencial de la penicilina foi afayada por Dorothy Crowfoot Hodgkin ente 1942 y 1945.[33] La mayoría de les penicilines tienen como nucleu químicu l'aniellu 6-aminopenicilánico y difieren ente sigo según la cadena llateral fondiada a la so grupu amino. Esti nucleu 6-aminopenicilánico o nucleu penam consta, de la mesma, d'un aniellu tiazolidínico (un aniellu aminofenílico de los tiazoles) enllazáu a un aniellu β-lactámico;[34] esti postreru, aparentemente esencial pa l'actividá antimicrobiana del compuestu,[35] ye hidrolizado por aciu penicilinasas (enzimes tipu β-lactamasas) poles bacteries resistentes a penicilines.[1]
Amás del nitróxenu y el azufre del aniellu tiazolidínico y β-lactámico, la penicilina tien les siguientes agrupaciones:
Un grupu amino na posición 6, con distintos derivaos del grupu acilo como posibles sustituyentes, que son los responsables de les diverses carauterístiques de les distintes penicilines.
El carbonu C2, que tien una configuración absoluta S (sentíu contrariu a les manes del reló).
Los carbonos C5 y C6, que tienen una configuración absoluta R, presentando cada unu de los sos hidróxenosisomería cis ente ellos.
Propiedaes
La penicilina natural o penicilina G ye cristalina, totalmente soluble n'agua, soluciones salines y dextrosasisotónicas. El radical R, ye'l responsable de la sensibilidá a la hidrólisis per parte de les β-lactamasas, del enllaz a proteínes tresportadores y del venceyu coles proteínes bacterianes PBP que tresporten a la penicilina dientro de la célula.[36] Amás, acomúñase-y a la penicilina un dipéptido cisteína-valina, faciendo que la penicilina tenga la ideal afinidá pola enzima bacteriana transpeptidasa, que nun s'atopa nel cuerpu humanu y que dexa la síntesis del peptidoglucano.
Esiste una analoxía estructural ente la penicilina y el dipéptidu D-alanil-D-alanina terminal acomuñáu a les unidaes de peptidoglicano qu'apaecen mientres la formación de la paré celular de ciertes bacteries (procesu de transpeptidación). El nucleófilu O(-)serina de la transpeptidasa ataca los grupos carbonilos de los ß-lactámicos, como la penicilina, por esa analoxía a la so sustratu D-Ala-D-Ala, el dipéptido enantes mentáu. D'esa manera, xuniéndose covalentemente a los residuos de serina del sitiu activu de la enzima en forma de complexu peniciloil, la penicilina inhibe a la transpeptidasa bacteriana.[36]
Alérxenos
Los metabolitos que deriven de la molécula intacta de penicilina actúen como haptenos y vuélvense inmunitariamente activos al traviés de la so unión de tipu covalente, coles proteínes endóxenes nel cuerpu, preferentemente por ataques a los grupos amino de la lisina d'estes proteínes tresportadores, pudiendo inducir asina una reaición de hipersensibilidad.[35][37] L'intermediariu antigénico de les penicilines ye'l acedu peniciloil que se forma al abrir l'aniellu β-lactámico. El 95 % de la droga xunida a los texíos apaez nesta forma. Dichu acedu, conxugáu con un tresportador proteicu inmunogénico ye unu de los axentes más usaos nes pruebes cutanees pa determinar si un paciente ye alérxicu a la penicilina. Otros determinantes menos frecuentes, qu'inclúin al benzilpeniciloato y la amina-benzilpeniciloil son productos que se formen in vivo y pueden tamién atopase nes soluciones de penicilina preparaes pa la so alministración comercial, que pueden inducir una reaición de hipersensibilidad.[35]
Les penicilines clasificar en dos grupos, naturales y semisintéticas, y en cada unu d'ellos hai compuestos relativamente resistentes al zusmiu gástrico y polo tanto pueden alministrase per vía oral, por casu, la penicilina V, la dicloxacilina y la amoxicilina.
El términu penicilina úsase de cutiu, en sentíu xenéricu, pa cualesquier de les variantes que deriven de la penicilina mesma, cuantimás, la benzilpenicilina. Estes tienen la mayor actividá contra organismos Gram positivos, cocos Gram negativos y organismos anaerobios que nun producen β-lactamasa. Sicasí, presenten una baxa actividá contra bacilos Gram negativos. Toos son susceptibles a la hidrólisis por β-lactamasas. La penicilamina, un metabolito de la penicilina y análogu del aminoáciducisteína, ye efeutivu pal aliviu de l'artritis reumatoide amenorgando la velocidá d'apaición de nuevos daños a articulaciones, anque escasamente ye recetado por cuenta de la so elevada toxicidá.[39] Tamién esisten nel mercáu penicilines sintétiques, como la ticarcilina, la mezlocilina y la piperacilina.
Penicilines naturales y biosintéticas
Les penicilines naturales son aquelles xeneraes ensin intervención bioteunolóxica. Ente elles destaquen la bencilpenicilina, como productu final d'interés terapéuticu, y los intermediarios aislables como la isopenicilina N o la penicilina N. Les biosintéticas, sicasí, prodúcense por aciu adición de determinaos compuestos nel mediu de cultivu del biorreactor emplegáu mientres la so producción, esto ye, ensin que tenga llugar un aislamientu y un cambéu químicu ex vivu. Ente les biosintéticas destaquen: la fenoximetilpenicilina, la alilmercaptometilpenicilina y, de nuevu, la bencilpenicilina (pos ye posible inducir la so síntesis aplicando ciertu precursores nel fermentador).[1]
La bencilpenicilina, comúnmente conocida como penicilina G, ye l'estándar de les penicilines. Polo xeneral alministrar por vía parenteral (intravenosa, intratecal o intramuscular), porque tiende a perder estabilidá col zusmiu gástrico del estómagu. Por cuenta de que alminístrase inyectada, pueden algamar mayores concentraciones de la melecina nos texíos que cola penicilina V o fenoximetilpenicilina. Estes mayores concentraciones traducir nuna mayor eficacia antibacteriana.
Les ventayes de la penicilina G son el so baxu costu, la so fácil alministración, la so escelente penetración nos texíos y el so índiz terapéuticu favorable. En contraste, les desventaxes son la so degradación pol ácidu gástricu, la so destrucción poles β-lactamasas bacterianes y la so asociación col desenvolvimientu de reaición adversa en cerca del 10 % de los pacientes.
La bencilpenicilina procaína (DCI), conocida tamién como penicilina G procaína, ye una combinación de la penicilina G con un anestésicu local, la procaína. Esta combinación tien como fin amenorgar el dolor y la incomodidad acomuñada cola avolumada inyeición intramuscular de penicilina. Tres l'alministración d'una inyeición intramuscular, el fármacu absuérbese amodo na circulación y s'hidroliza a bencilpenicilina. Por ello, ye alministrada cuando se desea que les sos concentraciones seyan baxes pero enllargaes. Esti antibióticu ye bien utilizáu en veterinaria.
Nel pasáu usar pal tratamientu de la gonorrea genitourinaria. Sicasí, la bacteria Neisseria gonorrhoeae frecuentemente produz β-lactamasas y llegó a desenvolver resistencia a la penicilina, polo que se reemplazó por ceftriaxone. Tamién s'usaba pal tratamientu de la neumonía neumocócica non complicada, pero'l surdimientu del Streptococcus pneumoniae penicilinorresistente en dellos países llindó'l so usu.
Bencilpenicilina benzatínica
La bencilpenicilina benzatínica o penicilina G benzatínica (DCI), ye una combinación con benzatina que s'absuerbe amodo na circulación sanguínea dempués d'una inyeición intramuscular y depués se hidroliza a bencilpenicilina. Ye la primer opción cuando se riquir una concentración baxa de bencilpenicilina, dexando una aición enllargada del antibióticu por más de 2-4 selmanes per cada inyeición. L'alministración de penicilina G benzatínica o benzetacil L-A puede presentar dacuando una reaición alérxica anafiláctica en pacientes hipersensibles. La penicilina G sódica ye alministrada en casos de difteria, d'infeiciones del aparatu respiratoriu o del aparatu xenital y en ciertes infeiciones producíes por Gram negativos, como la meninxitis y la endocarditis.[39] Puede causar urticaria, pruyiciu y, bien escasamente, choque anafiláctico.
Les indicaciones específiques de la bencilpenicilina benzatínica inclúin:[40] profilaxis de la fiebre reumático y sífilis en fase temprana o latente.
La fenoximetilpenicilina, comúnmente llamada penicilina V, ye la única penicilina activa per vía oral. Tien una actividá menor que la bencilpenicilina, polo que s'alministra cuando nun se riquir algamar concentraciones elevaes nos texíos.
Cola penicilina oral V, l'espectru ye práuticamente igual al de la penicilina G: estreptococos, neumococos y Neisseria, dellos anaerobios y estafilococos non productores de penicilinasa. Nun ye inactivada pol zusmiu gástricu, algamar en poco tiempu concentraciones fayadices de penicilina en texíos y plasma sanguineu. L'absorción nun ta influyida poles comíes. Les indicaciones específiques pa la penicilina V inclúin:[40] infeiciones causaes por Streptococcus pyogenes (como l'amigdalitis, la farinxitis ya infeiciones de la piel), profilaxis de la fiebre reumático y gingivitis moderada o severa (xunto con metronidazol).
La penicilina V ye la primer opción nel tratamientu d'infeiciones odontolóxiques. Dacuando puede causar fories que nun suelen riquir suspensión de la terapia. Escasamente produz reaiciones alérxiques severes y suelen ser más leves que con penicilina parenteral.
Penicilines semisintéticas
Les penicilines semisintéticas son aquelles xeneraes por aciu l'aislamientu d'un intermediariu estable mientres una producción microbiolóxica industrial (fermentadura en biorreactores) siguida pol cambéu química o enzimática del compuestu aislláu.[1] Estremar según la so aición antibacteriana en cinco grupos: resistentes a β-lactamasas, aminopenicilinas, antipseudomonas, amidinopenicilinas y resistentes a β-lactamasas (Gram negatives).[43]
Resistentes a β-lactamasas
El so usu ye principalmente n'infeición por estafilococos productores de β-lactamasas, como'l Staphylococcus aureus. Tamién presenten actividá, anque amenorgada, frente a estreptococos, pero escarecen d'ella frente a enterococos.[44]
La meticilina ye una penicilina d'espectru amenorgáu desenvuelta pola farmacéutica Beecham en 1959. Cuando se desenvolvió, yera especialmente activa contra Gram positivos productores de β-lactamasas como Staphylococcus aureus, magar el desenvolvimientu de resistencia per parte d'estos postreros (Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SAMR)) torga anguaño'l so usu clínicu.
L'ampicilina ye'l epímero D(-) de la aminopenicilina, un β-lactámico con un grupu fenil. Desenvolver nos llaboratorios Beecham (actual GlaxoSmithKline) como respuesta a la necesidá d'atopar derivaos de la penicilina de mayor espectru, dada l'apaición de cepes resistentes.[46] L'añu 1959 afayóse que l'epímero D(-) de la aminopenicilina con un grupu fenil yera'l más activu de los derivaos sintetizaos. Alministrada oralmente, la ampicilina ye absorbida, xúnese parcialmente a proteínes plasmátiques (15 a 25 %) y ye biodisponible nun 40 %. Escrétase principalmente pol reñón.
L'amoxicilina ye una aminopenicilina d'ampliu espectru. Como estratexa pa potenciar la resistencia a les β-lactamasas, preséntase acompañada d'acedu clavulánico. Ye indicada pal tratamientu d'un gran númberu d'infeiciones, incluyendo les del tracto respiratoriu, dixestivu, genitourinario, sistema nerviosu, según n'estomatoloxía y mientres la erradicación de Helicobacter pylori en casos d'úlcera péptica.
Antipseudomónicas
Estes penicilines son d'ampliu espectru porque la so cobertoria d'aición entiende Gram positivos, Gram negativos y anaerobios. Dientro d'esti grupu esisten dos subgrupos, les carboxipenicilines y les ureidopenicilines, atendiendo a la so eficacia frente a pseudomonas.[50]
Carboxipenicilinas
Fueron desenvueltes p'ampliar l'espectru de bacteries Gram negatives cubiertes por penicilines, tales como infeiciones nosocomiales causaes por Pseudomonas aeruginosa. Primeramente producióse la carbenicilina por sustitución del grupu amino por un grupu carboxilo na ampicilina y darréu delles sustituciones na carbenicilina dexaron desenvolver la ticarcilina.
Presenten el mesmu espectru d'aición que les aminopenicilinas, pero ampliáu con Pseudomones y B. fragilis.[44]
Anguaño, la carbenicilina nun se fabrica n'Estaos Xuníos y sustituyóse el so usu pola ticarcilina, que tien menos efeutos adversos y ye más eficaz frente a Pseudomonas aeruginosa.[52]
Ureidopenicilinas
Creáronse derivaes de la molécula de ampicilina p'ampliar entá más l'espectru contra les bacteries Gram negatives y les Pseudomonas. Les ureidopenicilinas enfusen bien nos texíos y tien escelentes concentraciones tisulares, incluyendo'l líquidu cefalorraquídeo en pacientes con meninxes engafaes, y niveles fayadizos en güesu pal tratamientu d'osteomielitis. Al igual que les carboxipenicilinas, tán acomuñaes a hipopotasemia, hipernatremia y disfunción plaquetaria. Nesti grupu de penicilines tán la mezlocilina, azlocilina y la piperacilina.
Amidinopenicilinas
Presenten gran eficacia frente a Gram negativos, pero escasa ante cocu Gram positivos, por cuenta de la so estructura química, la 6-amidinopenicilina.
El mecilinam actúa perbién frente a enterobacterias. La causa del so ésitu ante los Gram negativos deber a la producción d'esferoplastos pola so afinidá a la PBP2 y a la so efeutu sinérgico xunto a otros β-lactámicos.[53] Sicasí, el mecilinam nun ye capaz d'actuar frente a bacteries productores de β-lactamasas nin ante H. influenzae, P. aeruginosa nin B. fragilis. El so usu ta indicada nel casu d'infeiciones urinaries por enterobacterias, según tamién na fiebre tifoideo y la salmonelosis septicémica.[53]
El pivmecilinam ye'l éster del mecilinam y ye indicada nos mesmos casos, anque presenta una ventaya tocantes a l'alministración. A diferencia de l'anterior amidinopenicilina, esta puédese alministrar per vía oral, hidrolizándose dempués a mecilinam.[54]
Resistentes a betalactamasas de Gram negativos
El representante del grupu ye la temocilina, que solo ye útil frente a enterobacterias, Haemophilus spp., y Neisseria gonorrhoeae. Les bacteries Gram positives, anaerobies y Pseudomonas spp. son resistentes a la so aición.[55]
Mecanismu d'aición
La penicilina, como'l restu de los β-lactámicos, exerz una aición bactericida por alteriar la paré celular bacteriana, estructura que nun esiste nes célules humanes. La paré bacteriana atopar por fora de la membrana plasmática y confier a les bacteries la resistencia necesaria pa soportar, ensin rompese, la elevada presión osmótica qu'esiste nel so interior. Amás, la paré bacteriana ye indispensable para:[1]
Los procesos de tresporte de sustancies a los que llinda poles sos carauterístiques de permeabilidá.
Capacidá patóxena y antigénica de les bacteries, yá que contienen endotoxines bacterianes.
Hai importantes diferencies na estructura de la paré ente les bacteries Gram positives y Gram negatives, de les que cabo destacar la mayor complexidá y conteníu en lípidos nes Gram negatives.
L'aición de la penicilina, y polo xeneral de los β-lactámicos, desenvuélvese fundamentalmente na última fase de la síntesis del peptidoglicano de la paré celular, xuniéndose a una enzima transpeptidasa llamada proteína fijadora de penicilina,[56] responsable de producir una serie d'enllaces cruciaos ente les cadenes de péptidos. La formación d'estos enllaces o pontes ye la que confier, precisamente, la mayor rixidez a la paré bacteriana. Poro, los β-lactámicos como la penicilina inhiben la síntesis del peptidoglicano indispensable na formación de la paré celular bacteriana. Les bacteries ensin la so paré celular españen o son más fácilmente fagocitadas polos granulocitos.[1]
Esta inhibición produz una acumuladura de los precursores del peptidoglicano, que producen una activación d'enzimes como hidrolases y autolisines que dixeren, entá más, el remanente de peptidoglicano na bacteria. Al perder la so paré celular de resultes de l'aición de la penicilina, les bacteries Gram positives son denominaes protoplastos, ente que les Gram negatives, que nun lleguen a perder tola so paré celular, reciben el nome d'esferoplastos.
La penicilina amuesa un efeutu sinérgico colos aminoglucósidos, yá que la inhibición de la síntesis del peptidoglicano dexa que los aminoglucósidos enfusen la paré celular con mayor facilidá, dexando asina trestornos na síntesis de proteínes dientro de la célula bacteriana (fechu que resulta nuna concentración menor d'antibióticu que la riquida pa esaniciar al microorganismu susceptible).[57]
La penicilina ye indicada, por casu, en pacientes embarazaes, a términu o non, como midida profiláctica cuando s'abarrunta nelles un altu riesgu d'infeición pol estreptococu del grupu B.
El tratamientu inicial d'una bacteriemia (presencia de bacteries en sangre que causa fiebre alto, tracamundiu, plasmu y muerte n'apenes 12 hores), llevar a cabu cola alministración de penicilines semisintéticas como la nafcilina o la metacilina intravenoses, si'l paciente nun ye alérxicu o la infeición ye causada por bacteries sensibles.[61]
La borreliosis, tresmitida poles cachiparros y que puede cursar ensin tratamientu per delles selmanes o meses causando síntomesneurolóxicos o cardiacos, ye una enfermedá que puede ser tratada con penicilina oral o amoxicilina, especialmente en neños. Nos estadios avanzaos suelse alministrar penicilina intravenosa de 2 a 4 selmanes.[61]
Los antibióticos de preferencia nel tratamientu del tétanu tamién son les penicilines a altes dosis.[61]
La penicilina dio empiezu a la era de los antibióticos, trayendo la cura d'enfermedaes comunes como la tuberculosis y la sífilis, faciendo que les intervenciones quirúrxiques fueren menos ventureres y que la medicina de les infeiciones fora más confiable. Antes de los años 1930, persones adultes y neños morríen en grandes cantidaes por infeiciones bacterianes como la neumonía y la fiebre reumático, dende los más probes hasta los más ricos. En 1924, el fíu del presidente d'Estaos Xuníos Calvin Coolidge, un mozu de 16 años d'edá, morrió por una septicemia aniciada nuna firida d'un pie poles sos zapatielles de tenis.[16] Anque la prevención, les vacunes y otres midíes epidemiolóxiques traxeron la erradicación de ciertes enfermedaes, la penicilina por si sola salvó más vides dende la so introducción al mercáu que nenguna otra melecina.[64] Pero'l mal usu de la penicilina traxo, de la mesma, resistencies n'organismos fulminantes como Staphylococcus y Clostridium. Fleming, mientres el so discursu d'aceptación del premiu Nobel pol so descubrimientu, dixo:
El tiempu va venir cuando la penicilina pueda ser mercada por cualesquier nes tiendes. Y depués ta'l peligru de que l'home ignorante use de cutiu infradosis y, al esponer a los sos microbios a cantidaes non-letales de la droga, volver resistentes.
Yá que la mayoría de les penicilines son destruyíes pol zusmiu gástrico, l'absorción per vía oral nun ye bona y por ello tienen de ser alministraes parenteralmente. La penicilina absuérbese rápido tantu cola alministración intramuscular como subcutánea. Los niveles sanguíneos siguíos de l'alministración parenteral son elevaos pero transitorios. La toxicidá oral (LD50), esto ye, la dosis letal nel 50 % de los animales d'esperimentación ye aproximao 8900 mg/kg.[65] Ciertes reaiciones neurolóxiques reparar, incluyendo sopelexes, si la penicilina y otros β-lactámicos lleguen a algamar concentraciones bien alzaes nel líquidu cefalorraquídeo.[40]
La unión a proteínes séricas ye variable nun rangu que va dende'l 15 % pa les aminopenicilinas hasta'l 97 % pa la dicloxacilina. La vida media sérica ye curtia, aproximao 30 minutos pa penicilina G y 60 minutos pa penicilines d'ampliu espectru.
La penicilina ye esaniciada polos reñones, de cuenta que un amenorgamientu o inhibición de la secreción tubular renal puede aumentar la concentración y l'efeutu terapéuticu de la penicilina. Les dosis tienen de ser reconsideraes en pacientes con insuficiencia renal o que tean tomando otros fármacos como'l probenecid,[57] usáu en pacientes que rican concentraciones particularmente elevaes de penicilina.[40]
Les penicilines nun son metabolizadas o solo mínimamente metabolizadas y escretaes principalmente polos reñones al traviés de la filtración glomerular (10 %) y la secreción tubular (90 %). El probenecid bloquia la escreción renal y asina causa un aumentu de los niveles séricos de penicilina. Estos antibióticos (sacante les penicilines penicilinasa resistentes) pueden ser esaniciaos del organismu por diálisis peritoneal y hemodiálisis. En pacientes con disfunción renal severa son necesarios axustes nes dosis diaries pa prevenir niveles escesivos y toxicidá consecuente.
Unidaes
L'aición de la penicilina G definióse primeramente n'unidaes. Por casu, la penicilina G sódica cristalina contién aproximao 1600 unidaes/mg (1 unidá = 0,6 µg; 1 millón d'unidaes de penicilina = 0,6 g). Les penicilines semi-sintétiques prescribir por pesu en cuenta de faelo por unidaes. La concentración inhibitoria mínima (CIM) de cualquier penicilina (o cualesquier otru antimicrobiano), polo xeneral vien dau en g/ml. La mayoría de les penicilines espachar en forma de sales de sodiu o potasiu del ácidu llibre. La penicilina G potásica contién aproximao 1,7 mEq de K+ per cada millón d'unidaes de penicilina. Los sales de penicilina en forma cristalina seca caltiénense estables por periodos llargos de tiempu, llegando dellos años a 4 °C. Les soluciones preparaes pierden la so actividá con rapidez, unes 24 hores a 20 °C, polo que cada solución tien de ser preparada xustu enantes de la so alministración.[39]
Reaiciones adverses
Describiéronse diversos tipos de reaiciones, dalgunes d'elles fatales, en persones a les que s'alministró penicilina. La penicilina y los sos derivaos son les causes más frecuentes de reaiciones dependientes de la inmunoglobulina Y (IgE), anque pueden tamién producise inmunoglobulinas G y M.[57] Les reaiciones adverses a la penicilina asoceden en ≤1 % de los pacientes que tomen l'antibióticu. Anque l'alerxa a la penicilina ye la forma más frecuente d'alerxa reportada en medicina, menos del 20 % de les persones que creen ser alérxicos verdaderamente ser.[66] Ente les reaiciones adverses más comunes tán:
Reaición de hipersensibilidad o alérxico: ye'l efeutu adversu más importante. Puede ser inmediata (2-30 minutos), acelerada (1-72 hores) o tardida (más de 72 hores). La gravedá ye variable: dende simples erupciones cutanees pasaxeres (urticaria o angioedema), hasta shock anafiláctico, que asocede nel 0,2 % y provoca la muerte nel 0,001 % de los casos.[40] Al revisar los historiales clíniques, puede establecese qu'esiste hasta un 50 % de la población alérxica a la penicilina. Munchos d'estos eventos son crisis vasovagales provocaes pol intensu dolor de la inyeición intramuscular.
Trestornos gastrointestinales: el más frecuente ye la foria, una y bones la penicilina esanicia la flora intestinal. Puede tamién provocar estomagaes y vultures.
El dolor y l'inflamación del sitiu d'inyeición son tamién frecuentes nes penicilines alministraes per vía parenteral, como la benzilpenicilina. Dacuando reportóse que les penicilines, según otros fármacos, pueden causar necrósis epidérmica tóxica, pénfigo y eritema multiforme.
Los pacientes con fibrosis quística tienen mayor probabilidá de sufrir reaiciones adverses a la penicilina y los sos derivaos.[67] La penicilina nun causó defectos de nacencia polo que con frecuencia ye recetado a muyeres embarazaes. Les penicilines pueden cruciar la barrera placentaria y solo tienen de ser usaes nel embaranzu cuando seya absolutamente necesariu y encamentáu so supervisión médica. La penicilina puede ser tomada mientres la lactancia, sicasí, pequeñes cantidaes del antibióticu pueden pasar a la lleche materno y causar nel lactante indixestión, foria o reaiciones alérxiques.[67]
Alerxa a la penicilina
Les reaiciones alérxiques informaes con cualesquier de los antibióticos β-lactámicos pueden xubir hasta un 10 % de los pacientes que reciben estos axentes. Sicasí, solo'l 10 % d'estos informes correspuenden a reaiciones alerxes a estos fármacos.[3] Aceptóse nel pasáu que puede haber hasta un 10 % de sensibilidá cruciada ente los distintos derivaos de la penicilina, esto ye, qu'un 10 % de pacientes hipersensibles a unu de les melecines, como les cefalosporines y carbapenemas, tamién lo será pa los otros derivaos de la penicilina, por razón de que toes tienen un aniellu β-lactámico.[68][69] Sicasí, afayos recién amosaron que nun hai un aumentu d'alerxes cruciaes dende les cefalosporinas de segunda xeneración hasta les más recién.[70][71] Ciertes investigaciones actuales demostraron que'l principal factor na determinación de reaiciones inmunitaries ye la semeyanza qu'hai ente les cadenes llaterales de les cefalosporinas de primer xeneración y les penicilines y non necesariamente ente la estructura del β-lactámico común ente ellos.[72] Nuna revisión d'hestories clíniques, atopóse que l'alerxa a la penicilina ye más frecuente nes muyeres que nos homes.[73]
La vía d'alministración más frecuente cola cual apaecen estes reaiciones alérxiques ye la endovenosa, y raramente asocede cuando s'alministra per vía oral. Pa desenvolver la reaición precisar d'una esposición inicial a la melecina o los sos determinantes antigénicos, por casu, al inxerir lleche o productos d'animales trataos con penicilina, al traviés de la lleche materno o pol contautu cola droga al alministrala al individuu.[35]
La mayoría de los pacientes espuestos a la penicilina desenvuelven anticuerpos frente a esti antibióticu y, sicasí, nun manifiesten reaiciones al esponese nuevamente a ella.[57] Quien desenvuelven reaiciones alérxiques asociaes a l'alministración de penicilines amuesen síntomes que varien llargamente: anafilaxia, enfermedá del suañu, anemia hemolítica, enfermedaes renales, angioedema, urticaria, vasculitis ente otros, y pueden llegar a causar la muerte.[35]
Les pruebes cutanees, como'l Pre-pen y el Kremers-Urban, diseñar pa pacientes nos que s'abarrunten reaiciones alérxiques a la penicilina mediaes por IgE y que s'antemana'l so tratamientu, como nel casu de pacientes con endocarditis o muyeres embarazaes con sífilis. Cerca del 25 % de los pacientes con antecedentes d'alerxa a la penicilina van tener una prueba cutanea positiva, ente que un 6 % (del 3 al 10 %) con antecedentes negativos presenta una respuesta cutanea positiva.[57] Otres pruebes, como la radioalergoadsorción o pruebes in vitro, nun ufierten ventayes sobre les pruebes cutanees correutamente realizaes.
Como ye d'esperar, un gran númberu de pacientes (d'un 50 a un 100 %) con una prueba cutanea positiva, producen reaiciones alérxiques a la penicilina de ser alministráu l'antibióticu, ente que un 0,5 % de los pacientes con pruebes cutanees negatives reaccionen al fármacu, que tiende a ser una reaición leve o tardida, dempués de l'alministración de penicilina. Dempués de dellos años, hasta un 80 % de los pacientes pierde la sensibilidá anafiláctica y los anticuerpos IgE.[57]
Interaiciones medicamentosas
La penicilina nun tien de ser tomada conxuntamente con otros antibióticos como'l cloranfenicol, la eritromicina, la tetraciclina o la neomicina, ente otros, porque s'amenorga la so efeutividá.[74] Sábese que la penicilina mengua l'efeutu de les pastillas anticonceutives y que les reaiciones secundaries asoceden con más frecuencia al combinar la penicilina colos beta bloqueantes. Tamién interfier cola absorción del atenolol, y a grandes dosis, la penicilina potencia l'efeutu de les melecines anticoagulantes.
Nun s'encamienta tomar refrescos carbonataos o ciertos zusmios naturales, pos l'ambiente ácidu d'estes bébores puede destruyir la droga. Por ello, les penicilines orales tienen de ser inxeríos n'ayunes o unes 2 hores acabante comer. L'amoxicilina pue ser alministrada cola comida.
Resistencia a la penicilina
Cerca del 25 % de les cepes de Streptococcus pneumoniae aisllaes en pacientes con otitis media son resistentes a la penicilina y a la amoxicilina, y comparten esa resistencia con cerca del 33 % de cepes de Haemophilus influenzae nestos pacientes.[57] D'alcuerdu a publicaciones recién, el porcentaxe d'aislamientos de S. pneumoniae con susceptibilidá a penicilina menguada en Chile y España,[75] por casu, ye d'alredor d'un 30 % nos pacientes menores de 5 años.[76] Polo xeneral, les infeiciones causaes por estes cepes resistentes acomuñar a llimitaciones terapéutiques y un desenllaz desfavorable de la infeición.[77]
L'usu, munches vegaes indiscrimináu, d'estos fármacos ante la medrana d'un entueyu y/o riesgu de muerte del paciente, casi siempres ensin l'amparu de la conocencia del axente causal de la infeición y el so comportamientu ante'l tratamientu aplicáu, provoca tal efeutu sobre los microorganismos que los lleva a desenvolver una resistencia mayor. Esti seriu problema indució a dellos países a instalar polítiques d'usu racional de los antibióticos, basaes na conocencia de los parámetros farmacodinámicos y microbiolóxicos d'estos fármacos y sofitaes pola realización de pruebes de llaboratoriu que dexen una verdadera evaluación de la infeición y del tratamientu que tien de ser aplicáu.[78]
Dempués de l'apaición de series resistencies a la penicilina, desenvolviéronse derivaos con mayor espectru d'aición, según penicilines resistentes a la β-lactamasa, como ye'l casu de la flucloxacilina, la dicloxacilina y la meticilina. Sicasí, estos fármacos son entá ineficaces contra les cepes del estafilococu resistente a la meticilina, magar esisten otros fármacos eficaces pa tratar la so infeición.[79]
Polo xeneral, la resistencia a antibióticos β-lactámicos en cualquier bacteria encontar na interaición ente los factores siguientes:[80][81]
Esistencia y eficacia de los mecanismos d'escreción del compuestu.
Afinidá del antibióticu pol sitiu activu de la PBP.
Dalgunos d'estos factores tán rellacionaos col allugamientu taxonómica del microorganismu: por casu, la estructura de la paré de les bacteries Gram negatives enzanca la permeabilidá del antibióticu y, por ello, mengua la so eficacia.
Hai de solliñar la esistencia d'enzimes que hidrolizan elementos de les penicilines menguando la so actividá: son les llamaes β-lactamasas. Nes bacteries Gram negatives, la enzima atopar nel periplasma, xusto ente les membranes interno y esterno, ente que les Gram positives secretan la β-lactamasa al mediu que les arrodia. La enzima puede ser codificada por xenes del cromosoma bacterianu o por plásmidos. Unu de los xenes bacterianos asociáu a la producción de β-lactamasas ye'l blaZ, que puede ser alcontráu nun plásmido. La espresión d'esti xen vien determinada por dos xenes reguladores blaR1 y blaI. Ciertes evidencies faen suponer que la esposición a la penicilina provoca que la bacteria active al xen blaR1, que'l so productu actúa como una proteasa activando al xen blaI y dexando la síntesis de la enzima por blaZ.[83]
La β-lactamasa tien mayor afinidá pol antibióticu que'l qu'esti tien pola so diana. Ciertos antibióticos, como la ceftriaxona y la cefatazidima, son estables en presencia de β-lactamasas codificadas y producíes dende plásmidos. Sicasí, les codificadas y producíes dende cromosomes, como nel casu de Enterobacter, son enzimes que hidrolizan práuticamente a toles penicilines y cefalosporinas.[57]
Determinóse que la mala evolución de ciertes enfermedaes causaes por organismos con susceptibilidá menguada a la penicilina, como la neumonía neumocócica invasiva en neños, tiende a ser independiente de la susceptibilidá a la penicilina del microorganismu.[84] Sicasí, como la resistencia a la penicilina y otros antibióticos sigue n'aumentu, aguiyóse l'interés en nueves melecines con propiedaes bactericidas en contra d'organismos resistentes, drogues como les quinolones, que'l so blancu son les enzimes ADN girasa de bacteries Gram negatives y topoisomerasa tipu IV de bacteries Gram positives.[85]
Producción bioteunolóxica
La producción industrial de penicilina remaneció y florió como industria por causa de la Segunda Guerra Mundial, cuantimás pola cantidá d'empleos disponibles nos Estaos Xuníos. En xunetu de 1943, presentóse un plan pa distribuyila en masa a les tropes nel frente de batalla d'Europa y, gracies a ello, produciéronse 425 millones d'unidaes. Daquella, el fungu faíase crecer sobre una capa delgada de cultivu puestu en bandexes o botelles. P'ameyorar los requerimientos d'espaciu y de los materiales desenvolvióse un nuevu métodu comercial de fermentadura somorguiada en calderos de 20.000 a más de 100.000 llitros de capacidá, faciendo que s'amenorgaren los precios de costu y aumentara la producción. De resultes, en 1945, produciéronse más de 646 billones d'unidaes.[86] Poro, lo que yera un compuestu caru y malo d'aisllar ye güei una «commodity química», esto ye, un compuestu químicamente puru que se merca y viende a gran escala nun mercáu competitivu.[87]
El desenvolvimientu bioteunolóxicu de cepes superproductoras foi otru campu d'investigación de gran interés. L'aislláu orixinal de Fleming producía alredor de 2 o/mL (unidaes internacionales por mL). Los procesos emplegaos a finales de la década de los 80 xeneraben 85.000 o/mL. El desenvolvimientu de les cepes basóse en:[2][88]
l'analís de numberosos aisllaos d'especies y cepes distintes;
La estratexa de producción industrial de penicilina ta amestada al tipu de penicilina a sintetizar. Básicamente, esta variedá mora na sustitución del grupu acilo de la posición 6 nel ácidu 6-aminopenicilánico. Cuando la fermentadura[N 3] producir ensin añader nengún precursor prodúcense les penicilines naturales. D'ente elles, solo la penicilina G ye útil terapéuticamente y por tanto ye'l compuestu a purificar. Per otra parte, d'añader otru precursores pa la cadena llateral, el control de la reaición ameyora y ye posible producir el compuestu deseyáu con una alta especificidá. Esta estratexa da llugar a les penicilines biosintéticas, como la penicilina V o la penicilina O (en pequeñes cantidaes). L'aproximamientu al problema más emplegada, sicasí, pasa pola cambéu químicu del compuestu llográu por aciu fermentadura. D'esta miente ye posible llograr una gran diversidá de penicilines semisintéticas.[2]
La xeneración de penicilines semisintéticas rique la producción, por aciu fermentadura, de penicilina G (en dellos casos penicilina V), compuestu que se convierte n'ácidu 6-aminopenicilánico por aciu un tresformamientu químicu, o, más frecuentemente, enzimática. Esti compuestu ye depués modificáu por aciu la enzima penicilina acilasa de cuenta que s'añader la cadena llateral deseyada a la posición 6, lo que da llugar a la penicilina semisintética final. Ello ye que el 38 % de les penicilines producíes comercialmente emplegar en medicina humana, el 12 % en veterinaria y el 43 % como precursores pal diseñu de penicilines semisintéticas.[2]
La producción de penicilina ye una área que rique la collaboración de científicos ya inxenieros pa la efeutiva producción de cantidaes industriales del antibióticu. La penicilina ye un metabolito secundariu del fungu Penicillium, esto ye, el fungu nun produz l'antibióticu cuando crez so condiciones normales, solo cuando la so crecedera alcuéntrase tornáu por trate sometíu a condiciones d'estrés. Otros factores inhiben la producción de penicilina, incluyendo la so mesma ruta de producción. Por casu, la lisina inhibe la so síntesis por cuenta de que inhibe a la homocitrato sintasa, enzima implicada na síntesis d'ácidu α-aminoadípico. Sicasí, la retroinhibición por lisina nun paez ser un factor limitante na producción industrial del compuestu. Otros elementos reguladores son: la concentración de fosfatu, de glucosa y de ion amoniu.[2]
Les célules de Penicillium son crecíes usando una téunica conocida como «fed-batch» (cultivu de llote nutríu), nel que se ven de cutio suxetes a condiciones de estrés y, poro, producen penicilina a esgaya. Les fontes de carbonu disponible son tamién importantes porque la glucosa inhibe a la penicilina ente que la lactosa non. El valor del pH, los niveles de nitróxenu, fosfatu y osíxenu son tamién críticos nos llotes de producción y tienen de controlase automáticamente.
↑N'Estaos Xuníos, la presentación llamada Bicillin C-R, una suspensión inyectable que contién 1,2 millones d'unidaes de penicilina benzatina con 1,2 millones d'unidaes de procaína por 4 mL, nun s'encamienta pal tratamientu de la sífilis porque ye una dosis menor a la encamentada pal tratamientu eficaz de dicha infeición. Cometiéronse errores nesi país polo similar que resulten los nomes Bicillin L-A y Bicillin C-R.[41] Como resultancia, fixéronse cambeos nel barafuste del Bicillin CR y CR 900/300 cola aclaratoria "Non aptu pal tratamientu de la sífilis".[42]
↑Entendiendo fermentadura non nel sentíu metabólicu de la pallabra, sinón nel sentíu bioteunolóxicu de producción a gran escala nun biorreactor.[2]
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