Zolmitriptan merupakan obat serotonergik yang digunakan dalam pengobatan akut serangan migrain dengan atau tanpa aura dan sakit kepala bergugus. Obat ini diminum sebagai tablet yang ditelan, dihancurkan, atau sebagai semprot hidung.[2]
Obat ini dipatenkan pada tahun 1990 dan disetujui untuk penggunaan medis pada tahun 1997.[2][4]
Kegunaan medis
Migrain
Zolmitriptan digunakan untuk pengobatan akut migrain dengan atau tanpa aura pada orang dewasa. Obat ini tidak ditujukan untuk terapi profilaksis migrain atau untuk digunakan dalam penanganan migrain hemiplegik atau basilar.[2]
Pengobatan akut sakit kepala bergugus—Rekomendasi Level A dari American Academy of Neurology
Pengobatan akut migrain menstruasi
Bentuk yang tersedia
Zolmitriptan tersedia sebagai tablet yang ditelan, tablet yang hancur secara oral, dan sebagai semprotan hidung; dalam dosis 2,5 dan 5 mg. Orang yang mengalami migrain akibat aspartam sebaiknya tidak menggunakan tablet yang hancur (Zomig ZMT) karena mengandung aspartam.[6]
Tinjauan Cochrane tahun 2014 menunjukkan bahwa semprotan hidung zolmitriptan 5 mg secara signifikan lebih efektif daripada tablet oral 5 mg.[7]
Kontraindikasi
Zolmitriptan dikontraindikasikan pada pasien dengan penyakit kardiovaskular atau serebrovaskular karena reseptor serotonin 5-HT1B terdapat di arteri koroner. Kondisi tersebut meliputi (tetapi tidak terbatas pada) penyakit jantung koroner, strok, dan penyakit pembuluh darah perifer. Obat ini juga dikontraindikasikan pada migrain hemiplegik.[5]
Efek samping
Efek sampingnya meliputi nyeri/sesak/tekanan pada leher/tenggorokan/rahang, pusing, kesemutan, astenia, mengantuk, sensasi hangat/dingin, mual, sensasi berat, dan mulut kering.[2]
Mengenai efek samping kardiovaskular, zolmitriptan dapat meningkatkan tekanan darah sistolik pada orang tua dan meningkatkan tekanan darah diastolik pada orang tua dan orang muda. Selain itu, ada efek samping berupa peningkatan sedasi yang berkaitan dengan dosis. Ada risiko sakit kepala akibat penghentian obat atau sakit kepala akibat penggunaan obat yang berlebihan.[5]
Zolmitriptan memiliki afinitas yang lemah terhadap reseptor serotonin 5-HT1A; reseptor ini telah terlibat dalam perkembangan sindrom serotonin.[5]
Zolmitriptan adalah agonis reseptor serotonin 5-HT1B dan 5-HT1D selektif dengan afinitas lemah terhadap reseptor serotonin 5-HT1A. Obat ini juga memiliki afinitas terhadap reseptor serotonin lainnya termasuk reseptor serotonin 5-HT1E, 5-HT1F, 5-HT2B, 5-HT5A, dan 5-HT7. Sebaliknya, afinitasnya terhadap reseptor serotonin 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, dan 5-HT6 dapat diabaikan atau tidak terdeteksi.[8]
Kerjanya pada reseptor serotonin 5-HT1B dan 5-HT1D menyebabkan vasokonstriksi pada pembuluh darah intrakranial; obat ini juga dapat menghambat pelepasan neuropeptida pro-inflamasi dari ujung saraf perivaskular trigeminal. Obat ini menembus sawar darah otak sebagaimana dibuktikan oleh keberadaan zolmitriptan berlabel radioaktif di dalam sel-sel nukleus kaudalis trigeminal dan nukleus traktus solitarii.[5]
Farmakokinetik
Zolmitriptan memiliki onset kerja yang cepat dan telah terdeteksi di otak dalam waktu 5 menit setelah pemberian intranasal. Rata-rata, zolmitriptan memiliki bioavailabilitas oral sebesar 40%, volume distribusi rata-rata 8,3 L/kg setelah pemberian oral, dan 2,4 L/kg setelah pemberian intravena.[5] Menurut sebuah penelitian terhadap relawan yang sehat, asupan makanan tampaknya tidak memiliki efek signifikan terhadap efektivitas zolmitriptan pada pria dan wanita.[9]
Zolmitriptan adalah senyawa kimia yang lebih lipofilik dengan permeabilitas sentral yang lebih besar daripada triptan tertentu lainnya seperti sumatriptan.[10][11] Obat ini telah ditemukan mampu menembus sawar darah otak dan memasuki sistem saraf pusat baik pada manusia maupun hewan.[12] Dalam studi farmakokinetik klinis, konsentrasi di otak sekitar 20% dari konsentrasi plasma.[13] Namun, dalam studi klinis lain, obat ini mencapai okupansi reseptor serotonin 5-HT1B sentral yang relatif rendah (4–5%) sebagaimana diukur dengan pencitraantomografi emisi positron (PET).[12][13][14]
Zolmitriptan dimetabolisme menjadi tiga metabolit utama oleh enzim sitokrom P450 hati manusia—terutama CYP1A2. Dua pertiga senyawa induk terurai menjadi metabolit aktif N-desmetilzolmitriptan (183C91), sedangkan sepertiga sisanya terpisah menjadi dua metabolit tidak aktif lainnya: zolmitriptan N-oksida dan turunan asam asetat indola. Obat ini memiliki waktu paruh eliminasi sekitar 3 jam sebelum mengalami eliminasi ginjal; klirensnya lebih besar daripada laju filtrasi glomerulus yang menunjukkan adanya sekresi tubulus ginjal dari senyawa tersebut.[5]
Kimia
Zolmitriptan adalah triptan dan triptamin tersubstitusi.[2][3] Zat ini merupakan turunan khusus dari N,N-dimetiltriptamin (DMT) yang atomhidrogennya pada posisi 5 cincinindola telah disubstitusi dengan gugus [(4S)-2-okso-1,3-oksazolidin-4-il]metil.[3]
Log P eksperimental zolmitriptan adalah 1,6 hingga 1,8.[3] Sebagai perbandingan, log P eksperimental sumatriptan adalah 0,93.[15] Zat ini jauh lebih lipofilik daripada sumatriptan.[8]
Zolmitriptan dipasarkan oleh AstraZeneca dengan nama merek Zomig, Zomigon (Argentina, Kanada, dan Yunani), AscoTop (Jerman), dan Zomigoro (Prancis).
Ekonomi
Pada tahun 2008, Zomig menghasilkan penjualan hampir $154 juta.[16]
Paten AS AstraZeneca untuk tablet Zomig berakhir pada tanggal 14 November 2012, dan perpanjangan eksklusivitas pediatriknya berakhir pada tanggal 14 Mei 2013.[17] Paten di beberapa negara Eropa juga telah berakhir, dan pembuat obat generikActavis merilis versi generik di negara-negara tersebut, mulai Maret 2012.[18]
Status hukum
Di Rusia, versi zolmitriptan yang tidak terdaftar dalam daftar obat-obatan nasional dapat dianggap sebagai obat narkotik (turunan dari dimetiltriptamina).[19]
Zolmitriptan, dalam formulasi pelepasan yang dimodifikasi dengan nama kode ML-004 (atau ML004), sedang dikembangkan oleh MapLight Therapeutics untuk pengobatan gangguan perkembangan pervasif (misalnya autisme), agitasi, dan agresi.[22][23][24][25][26][27] Obat ini terbukti mengurangi agresi pada hewan pengerat[28][29][30] dan juga dilaporkan mengurangi agresi pada manusia.[31][32] Pada Juni 2023, zolmitriptan sedang dalam uji klinis fase 2 untuk gangguan perkembangan pervasif, uji klinis fase 1 untuk agitasi, dan sedang dalam tahap pengembangan praklinis untuk agresi.[22][23][24]
^Newman LC, Lipton RB (2001). "Migraine MLT-Down: An Unusual Presentation of Migraine in Patients With Aspartame-Triggered Headaches". Headache: The Journal of Head and Face Pain (abstract). 41 (9): 899–901. doi:10.1046/j.1526-4610.2001.01164.x (tidak aktif 9 December 2024). PMID11703479. Pemeliharaan CS1: DOI nonaktif per Desember 2024 (link)
^Martin GR (October 1997). "Pre-clinical pharmacology of zolmitriptan (Zomig; formerly 311C90), a centrally and peripherally acting 5HT1B/1D agonist for migraine". Cephalalgia. 17 Suppl 18: 4–14. doi:10.1177/0333102497017S1802. PMID9399012.
^Lionetto L, Casolla B, Mastropietri F, D'Alonzo L, Negro A, Simmaco M, Martelletti P (August 2012). "Pharmacokinetic evaluation of zolmitriptan for the treatment of migraines". Expert Opin Drug Metab Toxicol. 8 (8): 1043–1050. doi:10.1517/17425255.2012.701618. PMID22762358.
^ abDeen M, Christensen CE, Hougaard A, Hansen HD, Knudsen GM, Ashina M (March 2017). "Serotonergic mechanisms in the migraine brain - a systematic review". Cephalalgia. 37 (3): 251–264. doi:10.1177/0333102416640501. PMID27013238. The central mechanisms of triptans are a subject of intense debate and have been investigated in several studies. Brain PET studies reported that zolmitriptan crosses the BBB and binds to central 5-HT1B receptors with relatively low occupancy (77,78). It is still unknown whether sumatriptan has a central effect.
^ abWall A, Kågedal M, Bergström M, Jacobsson E, Nilsson D, Antoni G, Frändberg P, Gustavsson SA, Långström B, Yates R (2005). "Distribution of zolmitriptan into the CNS in healthy volunteers: a positron emission tomography study". Drugs in R&D. 6 (3): 139–147. doi:10.2165/00126839-200506030-00002. PMID15869317.
^Varnäs K, Jučaite A, McCarthy DJ, Stenkrona P, Nord M, Halldin C, Farde L, Kanes S (July 2013). "A PET study with [11C]AZ10419369 to determine brain 5-HT1B receptor occupancy of zolmitriptan in healthy male volunteers". Cephalalgia. 33 (10): 853–860. doi:10.1177/0333102413476372. PMID23430984.
^"Sumatriptan". PubChem. Diakses tanggal 27 October 2024.
^Boshuisen ML, den Boer JA (September 2000). "Zolmitriptan (a 5-HT1B/1D receptor agonist with central action) does not increase symptoms in obsessive compulsive disorder". Psychopharmacology (Berl). 152 (1): 74–79. doi:10.1007/s002130000529. PMID11041318.
^ ab"ML 004". AdisInsight. 8 June 2023. Diakses tanggal 27 October 2024.
^Wang L, Clark EA, Hanratty L, Koblan KS, Foley A, Dedic N, Bristow LJ (August 2024). "TAAR1 and 5-HT1B receptor agonists attenuate autism-like irritability and aggression in rats prenatally exposed to valproic acid". Pharmacol Biochem Behav. 245: 173862. doi:10.1016/j.pbb.2024.173862. PMID39197535. Interest in 5-HT1B as a target for ASD is further evidenced by the ongoing Phase 2 clinical trial of ML-004, a modified release form of the 5-HT1B/1D agonist zolmitriptan, which is being evaluated for the treatment of social communication deficits in adolescent and adult subjects with ASD (NCT05081245).
^"Maplight Autism Study". Cortica. Diakses tanggal 27 October 2024. Purpose: The purpose of this study is to find out whether ML-004, an extended-release version of zolmitriptan, can support with sociability and emotional regulation in adults with ASD.
^Rasia-Filho AA, Giovenardi M, de Almeida RM (January 2008). "Drugs and aggression". Recent Pat CNS Drug Discov. 3 (1): 40–49. doi:10.2174/157488908783421456. PMID18221240. In addition, the 5-HT1B receptors are of potential importance as target for treatment of different disorders such as depression, schizophrenia, Parkinson's disease, and impulsive disorders [133]. Drugs acting as agonists at 5- HT1B receptors, when administered systemically, potently and efficaciously inhibit several types of aggressive behavior in mice [17,135; and for review see 63]. Systemically administered 5-HT1B receptor agonists such as CP-94,253, ampirtoline and zolmitriptan exert anti-aggressive effects in mice with moderate or high levels of aggression, without impairing non-aggressive activities [17, 23, 129,135]. Further support for the significant role of this receptor subtype derives from the finding of increased aggression in mutant 129Sv mice lacking the 5-HT1B receptor gene [136, and see 137].
^de Boer SF, Koolhaas JM (December 2005). "5-HT1A and 5-HT1B receptor agonists and aggression: a pharmacological challenge of the serotonin deficiency hypothesis". Eur J Pharmacol. 526 (1–3): 125–139. doi:10.1016/j.ejphar.2005.09.065. PMID16310183. Using such an ethopharmacological approach in either rats or mice, it has recently been claimed that only certain specific 5-HT1A receptor agonists (i.e., alnespirone and S-15535; de Boer et al., 1999, 2000), a mixed 5-HT1A/1B receptor agonist (i.e., eltoprazine; Olivier et al., 1995) and several specific 5-HT1B receptor agonists (i.e., CGS12066b, CP-94,253, anpirtoline, zolmitriptan, sumatriptan; Bell and Hobson, 1994; Fish et al., 1999; De Almeida et al., 2001; Miczek et al., 2004) exert behavioral specific anti-aggressive effects. In particular, it was claimed that agonists acting on the 5-HT1B receptors have more selective anti-aggressive effects in mice than those acting on 5-HT1A receptors (Miczek et al., 2004; Olivier, 2004).
^de Almeida RM, Nikulina EM, Faccidomo S, Fish EW, Miczek KA (September 2001). "Zolmitriptan--a 5-HT1B/D agonist, alcohol, and aggression in mice". Psychopharmacology (Berl). 157 (2): 131–141. doi:10.1007/s002130100778. PMID11594437.
^Tricklebank MD, Robbins TW, Simmons C, Wong EH (June 2021). "Time to re-engage psychiatric drug discovery by strengthening confidence in preclinical psychopharmacology". Psychopharmacology (Berl). 238 (6): 1417–1436. doi:10.1007/s00213-021-05787-x. PMC7945970. PMID33694032. A high proportion of violent acts are committed under the influence of alcohol. Aggressive behaviour can also be primed in the mouse by exposure to alcohol (De Almeida et al. 2001). In findings that are consistent with our knowledge of the relationship between serotonin and aggression (Pihl and Lemarquand 1998), this impact of alcohol can be ameliorated by treatment with the 5-HT1B/1D receptor agonist zolmitriptan, an approved anti-migraine drug. However, these findings have seemingly been overlooked despite the consistency of rodent and human data (Gowin et al. 2010).
