Tigesiklin

Tigesiklin

Nama sistematis (IUPAC)
N-[(5aR,6aS,7S,9Z,10aS)-9-(amino-hidroksi-metilidena)-4,7-bis(dimetilamino)-1,10a,12-trihidroksi-8,10,11-triokso-5a,6,6a,7-tetrahidro-5H-tetrasen-2-il]-2-(tert-butilamino) asetamida[1]
Data klinis
Nama dagang	Tygacil
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a614002
Data lisensi	US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan	D(AU)
Status hukum	Harus dengan resep dokter (S4) (AU) ℞-only (US)
Rute	Intravena (IV)
Data farmakokinetik
Ikatan protein	71–89%
Metabolisme	Tidak dimetabolisme
Waktu paruh	42,4 jam
Ekskresi	59% (saluran empedu), 33% (ginjal)
Pengenal
Nomor CAS	220620-09-7 Y
Kode ATC	J01AA12
PubChem	CID 5282044
DrugBank	DB00560
ChemSpider	10482314 Y
UNII	70JE2N95KR Y
KEGG	D01079 Y
ChEBI	CHEBI:149836 Y
ChEMBL	CHEMBL376140 Y
Data kimia
Rumus	C29H39N5O8
SMILES	eMolecules & PubChem
InChI InChI=1S/C29H39N5O8/c1-28(2,3)31-11-17(35)32-15-10-16(33(4)5)13-8-12-9-14-21(34(6)7)24(38)20(27(30)41)26(40)29(14,42)25(39)18(12)23(37)19(13)22(15)36/h10,12,14,21,31,36,38-39,42H,8-9,11H2,1-7H3,(H2,30,41)(H,32,35)/t12-,14-,21-,29-/m0/s1 Y Key:FPZLLRFZJZRHSY-HJYUBDRYSA-N Y

Tigesiklin adalah obat antibiotik golongan tetrasiklin untuk sejumlah infeksi bakteri.^[2][3][4] Obat ini merupakan obat golongan glisilsiklin yang diberikan secara intravena. Obat ini dikembangkan sebagai respons terhadap meningkatnya jumlah bakteri yang resistan terhadap antibiotik seperti Staphylococcus aureus, Acinetobacter baumannii, dan Escherichia coli.^[3] Sebagai antibiotik turunan tetrasiklin, modifikasi strukturalnya telah memperluas aktivitas terapeutiknya hingga mencakup organisme Gram positif dan Gram negatif, termasuk organisme yang resistan terhadap banyak obat.

Obat ini telah mendapatkan persetujuan jalur cepat dari Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat dan disetujui pada 17 Juni 2005.^[3][4] Obat ini disetujui untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada April 2006.^[5]

Obat ini telah dihapus dari Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia pada tahun 2019.^[6][7] Organisasi Kesehatan Dunia mengklasifikasikan tigesiklin sebagai obat yang sangat penting untuk pengobatan manusia.^[8]

Minosiklin adalah golongan tetrasiklin yang umum digunakan yang disintesis di Laboratorium Lederle pada tahun 1970, tetapi resistensi antibiotik terhadap obat tersebut mulai meningkat prevalensinya sepanjang tahun 70-an dan 80-an.^[9][10] Sementara masalah resistensi antibiotik diketahui oleh para ilmuwan selama tahun 1980-an, sikap apatis menyebabkan sedikit perhatian federal diberikan pada krisis yang muncul. Namun, pada akhir tahun 1980-an ancaman di seluruh dunia mulai ditangani dengan lebih serius, yang menyebabkan pendanaan baru untuk penelitian antibiotik.^[11]

Pada tahun 1993, para peneliti di laboratorium yang sama yang pertama kali mensintesis minosiklin menciptakan generasi baru agen antibakteri tetrasiklin, yang dikenal sebagai glisilsiklin. Antibiotik ini adalah obat baru pertama dari kelas tetrasiklin yang dilaporkan sejak penemuan minosiklin pada tahun 1970.^[12] Glisilsiklin ditemukan aktif terhadap spektrum luas bakteri aerob dan anaerob Gram negatif dan Gram positif yang rentan dan resisten terhadap tetrasiklin. Penelitian awal ini menghasilkan banyak penelitian yang dilakukan terhadap aktivitas antibakteri berbagai glisilsiklin, dengan fokus ekstra diberikan pada turunan N,N-dimetilglisil-amino, karena potensinya yang dilaporkan.^[13][14] Penelitian tersebut memuncak pada makalah tahun 1999 yang menjelaskan penemuan senyawa yang dikenal sebagai GAR-936, yang kemudian dikenal sebagai Tigesiklin.^[15]

Tigesiklin digunakan untuk mengobati berbagai jenis infeksi bakteri, termasuk infeksi kulit dan struktur yang rumit, infeksi intra-abdomen yang rumit, dan pneumonia bakteri yang didapat dari masyarakat.^{[butuh rujukan]} Tigesiklin adalah antibiotik glisilsiklin yang mencakup Staphylococcus aureus yang resistan terhadap metisilin (MRSA) dan organisme Gram-negatif:

• Tigesiklin dapat mengobati infeksi kulit dan struktur yang rumit yang disebabkan oleh Escherichia coli, Enterococcus faecalis yang rentan terhadap vankomisin, Staphylococcus aureus yang resistan terhadap metisilin, Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus grp., Streptococcus pyogenes, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, dan Bacteroides fragilis.^[16]
• Tigesiklin diindikasikan untuk pengobatan infeksi intra-abdomen yang rumit yang disebabkan oleh; Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis yang rentan terhadap vankomisin, Staphylococcus aureus yang resistan terhadap metisilin, Streptococcus anginosus grp., Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Clostridium perfringens, dan Peptostreptococcus micros.^[16]
• Tigesiklin dapat digunakan untuk pengobatan pneumonia bakteri yang didapat dari masyarakat yang disebabkan oleh Streptococcus pneumoniae yang rentan terhadap penisilin, Haemophilus influenzae yang tidak menghasilkan Beta-laktamase dan Legionella pneumophila.^[16]

Tigesiklin diberikan secara intravena dan memiliki aktivitas terhadap berbagai patogen bakteri Gram-positif dan Gram-negatif, banyak di antaranya yang resistan terhadap antibiotik yang ada. Tigesiklin berhasil menyelesaikan uji coba fase III di mana ia setidaknya setara dengan vankomisin intravena dan aztreonam untuk mengobati infeksi kulit dan struktur kulit yang rumit, dan dengan imipenem dan silastatin intravena untuk mengobati infeksi intra-abdomen yang rumit.^[17] Tigesiklin aktif terhadap banyak bakteri Gram-positif, bakteri Gram-negatif dan anaerob – termasuk aktivitas terhadap Staphylococcus aureus yang resistan terhadap metisilin, Stenotrophomonas maltophilia, Haemophilus influenzae, dan Neisseria gonorrhoeae (dengan nilai MIC dilaporkan sebesar 2 μg/mL) dan galur Acinetobacter baumannii yang resistan terhadap banyak obat. Ia tidak memiliki aktivitas terhadap Pseudomonas spp. atau Proteus spp. Obat ini dilisensikan untuk pengobatan infeksi kulit dan jaringan lunak serta infeksi intra-abdomen.^{[butuh rujukan]}

Tigesiklin juga aktif terhadap galur Clostridioides difficile. Sebagian besar isolat C. difficile memiliki MIC <0,25 untuk tigesiklin^[18] European Society of Clinical Microbiology and Infection merekomendasikan tigesiklin sebagai terapi penyelamatan potensial untuk infeksi Clostridoides difficile yang parah dan/atau rumit atau refrakter.^[19]

Tigesiklin juga dapat digunakan pada populasi yang rentan seperti pasien dengan gangguan kekebalan tubuh atau pasien kanker.^[19]

Telah diketahui bahwa tigesiklin bekerja sebagai antibiotik yang efektif, namun mungkin memiliki sifat-sifat lain yang belum sepenuhnya dipahami.^[20] Minosiklin telah terbukti memiliki aktivitas antiinflamasi dan anti-apoptosis, penghambatan proteolisis dan penekanan angiogenesis dan metastasis tumor.^[20] Ini adalah fitur yang tidak hanya dimiliki oleh minosiklin, dengan banyak tetrasiklin yang menunjukkan manfaat klinis non-antibiotik.^[21][22] Tigesiklin telah menunjukkan aktivitas in vitro dan in vivo terhadap leukemia myeloid akut. Aktivitas antileukemia tigesiklin dapat dikaitkan dengan penghambatan translasi protein mitokondria pada sel eukariotik. Sel leukemia memiliki ketergantungan yang meningkat pada fungsi mitokondria, yang menyebabkan sensitivitas yang meningkat terhadap tigesiklin.^[23] Tigesiklin juga telah menunjukkan sifat antikanker terhadap beberapa jenis tumor lainnya termasuk kanker paru non-sel kecil, kanker lambung, karsinoma hepatoseluler, dan glioblastoma.^[24] Obat ini juga menunjukkan aktivitas yang baik terhadap agen penyebab pitiosis.^[25]

Tigesiklin menargetkan bakteri Gram-positif dan Gram-negatif termasuk beberapa patogen resistan multi-obat utama. Berikut ini merupakan data kerentanan MIC untuk beberapa patogen bakteri yang signifikan secara medis.

• Escherichia coli: 0,015 μg/mL — 4 μg/mL^{[butuh rujukan]}
• Klebsiella pneumoniae: 0,06 μg/mL — 16 μg/mL^{[butuh rujukan]}
• Staphylococcus aureus yang resisten terhadap metisilin: 0,03 μg/mL — 2 μg/mL^[26]

Tigesiklin umumnya memiliki aktivitas yang buruk terhadap sebagian besar galur Pseudomonas.^[27]

Tigesiklin tidak memerlukan penyesuaian dosis untuk orang dengan masalah hati ringan hingga sedang. Namun, pada orang dengan masalah hati yang parah, dosis harus dikurangi dan dipantau secara ketat.^[16]

Tigesiklin tidak memerlukan perubahan dosis pada orang dengan fungsi ginjal yang buruk atau menjalani hemodialisis.^[16]

Resistensi bakteri terhadap tigesiklin pada Enterobacteriaceae (seperti E. coli) sering kali disebabkan oleh mutasi genetik yang menyebabkan peningkatan regulasi pompa efluks bakteri, seperti pompa efluks tipe RND AcrAB. Beberapa spesies bakteri seperti Pseudomonas spp. dapat secara alami resisten terhadap tigesiklin melalui ekspresi berlebihan pompa efluks tersebut secara konstan. Pada beberapa spesies Enterobacteriaceae, mutasi pada gen ribosom seperti rpsJ telah ditemukan menyebabkan resistensi terhadap tigesiklin.^[28]

Sebagai turunan tetrasiklin, tigesiklin menunjukkan efek samping yang serupa dengan golongan antibiotik. Gejala gastrointestinal (GI) merupakan efek samping yang paling sering dilaporkan.^[19]

Efek samping umum tigesiklin meliputi mual dan muntah.^[29] Mual (26%) dan muntah (18%) cenderung ringan atau sedang dan biasanya terjadi selama dua hari pertama terapi.^[2]

Efek samping yang jarang terjadi (<2%) meliputi: pembengkakan, nyeri, dan iritasi di tempat suntikan; anoreksia, penyakit kuning, disfungsi hati, pruritus, pankreatitis akut, dan peningkatan waktu protrombin.^[2]

Tindakan pencegahan diperlukan saat diberikan pada individu dengan hipersensitivitas tetrasiklin, wanita hamil, dan anak-anak. Obat ini diketahui dapat membahayakan janin jika diberikan selama kehamilan dan oleh karena itu diklasifikasikan sebagai kategori kehamilan D.^[16] Pada tikus atau kelinci, tigesiklin melewati plasenta dan ditemukan di jaringan janin, dan dikaitkan dengan berat badan lahir yang sedikit lebih rendah serta osifikasi tulang yang lebih lambat. Meskipun tidak dianggap teratogenik, tigesiklin harus dihindari kecuali manfaatnya lebih besar daripada risikonya.^[2]

Terlebih lagi, ada laporan klinis tentang pankreatitis akut yang diinduksi tigesiklin, dengan relevansi khusus pada pasien yang juga didiagnosis dengan fibrosis sistik.^[30]

Tigesiklin menunjukkan peningkatan mortalitas pada pasien yang dirawat karena pneumonia yang didapat di rumah sakit, terutama pneumonia yang berhubungan dengan ventilator (penggunaan yang tidak disetujui), tetapi juga pada pasien dengan infeksi kulit dan struktur kulit yang rumit, infeksi intra-abdomen yang rumit, dan infeksi kaki diabetik.^[2] Peningkatan mortalitas terjadi dibandingkan dengan pengobatan lain untuk jenis infeksi yang sama. Perbedaannya tidak signifikan secara statistik untuk semua jenis, tetapi angka kematian lebih tinggi secara numerik untuk setiap jenis infeksi dengan pengobatan tigesiklin, dan dengan demikian mendorong peringatan kotak hitam oleh FDA.^[31][32]

FDA mengeluarkan peringatan kotak hitam pada bulan September 2010, untuk tigesiklin mengenai peningkatan risiko kematian dibandingkan dengan pengobatan lain yang sesuai.^[31][2][33] Sebagai akibat dari peningkatan tingkat kematian total (penyebab tidak diketahui) pada individu yang mengonsumsi obat ini, tigesiklin dicadangkan untuk situasi di mana pengobatan alternatif tidak cocok.^[16][33] FDA memperbarui peringatan kotak hitam pada tahun 2013.^[32]

Tigesiklin diketahui berinteraksi dengan warfarin. Karena tigesiklin dan warfarin mengikat protein serum atau plasma, terdapat potensi interaksi pengikatan protein, sehingga salah satu obat akan memiliki efek yang lebih besar daripada yang lain. Meskipun penyesuaian dosis tidak diperlukan, INR dan waktu protrombin harus dipantau jika diberikan secara bersamaan.^[34] Namun, mekanisme di balik interaksi obat ini belum dianalisis secara menyeluruh.^[2]

Tigesiklin adalah antibiotik spektrum luas yang bekerja sebagai penghambat sintesis protein. Obat ini menunjukkan aktivitas bakteriostatik dengan mengikat subunit ribosom 30S bakteri dan dengan demikian menghalangi interaksi aminoasil-tRNA dengan situs A ribosom.^[35] Selain itu, tigesiklin telah menunjukkan aktivitas bakterisida terhadap isolat Streptococcus pneumoniae dan Legionella pneumophila.^[2]

Penelitian telah menunjukkan bahwa tigesiklin mengikat ribosom 70S dengan afinitas 5 kali lipat dan >100 kali lipat lebih besar daripada minosiklin dan tetrasiklin.^[36] Seperti yang disebutkan sebelumnya, tigesiklin masih mengikat situs A subunit ribosom 30S, namun pengikatan antibiotik baru ini melibatkan interaksi substansial dengan residu heliks H34 dari subunit yang sama. Interaksi ini tidak diamati dalam pengikatan tetrasiklin.^[37] Temuan ini menunjukkan bahwa tigesiklin kemungkinan memiliki mekanisme aksi unik yang mencegah penghambatan dari perlindungan ribosom.^[36]

Obat ini adalah turunan tetrasiklin generasi ketiga dalam kelas yang disebut glisilsiklin yang membawa bagian N,N-dimetiglisilamido (DMG) yang melekat pada posisi ke-9 cincin tetrasiklin D. Dengan modifikasi struktural sebagai turunan 9-DMG dari minosiklin, tigesiklin telah ditemukan untuk meningkatkan konsentrasi penghambatan minimal terhadap organisme Gram-negatif dan Gram-positif, jika dibandingkan dengan tetrasiklin.^[38]

Tigesiklin dimetabolisme melalui glukuronidasi menjadi konjugat glukuronida dan metabolit N-asetil-9-aminominosiklin. Oleh karena itu, penyesuaian dosis diperlukan untuk pasien dengan gangguan hati berat. Selain itu, obat ini terutama dieliminasi tidak berubah dalam tinja dan dieliminasi sekunder oleh ginjal.^[39][2]

Obat ini disetujui untuk mengobati infeksi kulit dan jaringan lunak yang rumit (cSSTI), infeksi intra-abdomen yang rumit (cIAI), dan pneumonia bakteri yang didapat dari masyarakat (CAP) pada individu berusia 18 tahun ke atas.^{[3][4][39][2]} Di Britania Raya, obat ini disetujui untuk orang dewasa dan anak-anak berusia delapan tahun ke atas untuk mengobati infeksi kulit dan jaringan lunak yang rumit (tidak termasuk infeksi kaki diabetik) dan infeksi intra-abdomen yang rumit dalam situasi di mana antibiotik alternatif lainnya tidak cocok.^[40]

• GAR-936^[41]
• Tygacil
• Tigeplug (dipasarkan oleh Biocon, India)
• Tigilyn (dipasarkan oleh perusahaan farmasi terapi Real Value di Myanmar, Diproduksi oleh Lyka)
• TIGILITE (dipasarkan di India, Scutonix Lifesciences, Bombay)