Rivastigmin

Rivastigmin

Nama sistematis (IUPAC)
(S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilkarbamat
Data klinis
Nama dagang	Exelon, dll
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a602009
Data lisensi	US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan	B2(AU)
Status hukum	Harus dengan resep dokter (S4) (AU) ℞-only (CA) ℞-only (US)
Rute	Oral, plester transdermal
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas	60 - 72%
Ikatan protein	40%
Metabolisme	Hati, melalui pseudokolinesterase
Waktu paruh	1,5 jam
Ekskresi	97% pada urin
Pengenal
Nomor CAS	123441-03-2 Y
Kode ATC	N06DA03
PubChem	CID 77991
Ligan IUPHAR	6602
DrugBank	DB00989
ChemSpider	70377 Y
UNII	PKI06M3IW0 Y
KEGG	D03822 Y
ChEBI	CHEBI:8874 N
ChEMBL	CHEMBL636 Y
Data kimia
Rumus	C14H22N2O2
InChI InChI=1S/C14H22N2O2/c1-6-16(5)14(17)18-13-9-7-8-12(10-13)11(2)15(3)4/h7-11H,6H2,1-5H3/t11-/m0/s1 Y Key:XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Y

Rivastigmin adalah penghambat asetilkolinesterase yang digunakan untuk mengobati demensia yang terkait dengan penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson.^[1][2][3] Rivastigmin dapat diberikan secara oral atau melalui plester transdermal, bentuk sediaan yang terakhir mengurangi prevalensi efek samping^[4] yang biasanya meliputi mual dan muntah.^[5]

Rivastigmin dikeluarkan melalui urin, dan tampaknya memiliki interaksi antar obat yang relatif sedikit.^[5]

Obat ini dipatenkan pada tahun 1985 dan mulai digunakan dalam medis pada tahun 1997.^[6]

Rivastigmin dikembangkan oleh Marta Weinstock-Rosin dari Departemen Farmakologi di Universitas Ibrani Yerusalem^[7] dan dijual ke Novartis oleh Yissum untuk pengembangan komersial. Obat ini merupakan turunan semi-sintetik dari fisostigmin.^[8]

Rivastigmin diindikasikan untuk pengobatan demensia tipe Alzheimer; dan untuk pengobatan demensia yang terkait dengan penyakit Parkinson.^[1]

Kapsul, larutan cair, dan plester rivastigmin digunakan untuk pengobatan demensia tipe Alzheimer ringan hingga sedang, dan untuk demensia penyakit Parkinson ringan hingga sedang.^[9]

Rivastigmin telah menunjukkan efek pengobatan pada masalah kognitif (berpikir dan mengingat), fungsional (aktivitas kehidupan sehari-hari), dan perilaku yang umumnya terkait dengan Alzheimer.^{[10][11][12][13]}

Pada orang dengan kedua tipe demensia, rivastigmin telah terbukti memberikan efek simtomatik yang berarti yang memungkinkan pasien untuk tetap mandiri dan "menjadi diri sendiri" lebih lama. Secara khusus, tampaknya menunjukkan efek pengobatan yang nyata pada pasien yang menunjukkan perjalanan penyakit yang lebih agresif, seperti mereka yang memiliki usia awal yang lebih muda, status gizi yang buruk, atau mereka yang mengalami gejala seperti delusi atau halusinasi.^[14] Misalnya, adanya halusinasi tampaknya menjadi prediktor respons yang sangat kuat terhadap rivastigmin, baik pada pasien Alzheimer maupun Parkinson.^[15][16] Efek ini mungkin mencerminkan penghambatan tambahan butirilkolinesterase, yang terlibat dalam perkembangan gejala dan mungkin memberikan manfaat tambahan dibandingkan obat selektif asetilkolinesterase pada beberapa pasien.^[14][15] Pasien demensia dengan infark ganda mungkin menunjukkan sedikit perbaikan dalam fungsi eksekutif dan perilaku. Tidak ada bukti kuat yang mendukung penggunaan pada pasien skizofrenia.

Khasiatnya mirip dengan donepezil dan takrina. Dosis di bawah 6 mg/hari mungkin tidak efektif. Efek obat jenis ini pada berbagai jenis demensia (termasuk demensia Alzheimer) bersifat sederhana, dan masih belum jelas penghambat esterase AChE (BChE) mana yang lebih baik pada demensia Parkinson, meskipun rivastigmin telah dipelajari dengan baik.

Efek sampingnya dapat berupa mual dan muntah, nafsu makan berkurang, dan berat badan turun.^[5]

Potensi kuat rivastigmin, yang diberikan oleh mekanisme penghambatan gandanya, telah dianggap menyebabkan lebih banyak mual dan muntah selama fase titrasi pengobatan rivastigmin oral.^[5]

Dalam uji klinis besar plester rivastigmin pada 1.195 pasien dengan penyakit Alzheimer; dosis target 9,5 mg/plester 24 jam memberikan efek klinis yang serupa (misalnya memori dan berpikir, aktivitas kehidupan sehari-hari, konsentrasi) seperti dosis tertinggi kapsul rivastigmin, tetapi dengan sepertiga lebih sedikit laporan mual dan muntah.^[4]

Penggunaan rivastigmin dikaitkan dengan frekuensi laporan kematian yang lebih tinggi sebagai efek samping dalam basis data Sistem Pelaporan Efek Samping Badan Pengawas Obat dan Makanan dibandingkan dengan obat penghambat asetilkolinesterase lainnya yakni donepezil dan galantamin; Peningkatan ini dapat dikaitkan dengan penggunaan patch transdermal yang tidak tepat, atau karena rivastigmin lebih sering digunakan selama penyakit lanjut.^[17]

Rivastigmin dapat meningkatkan asam lambung; obat ini dihentikan jika terdapat tanda-tanda perdarahan gastrointestinal, terutama pada individu yang menggunakan obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS) atau yang memiliki riwayat penyakit tukak lambung.^[18]

Rivastigmin tartrat adalah bubuk kristal halus berwarna putih hingga putih pucat yang bersifat lipofilik (larut dalam lemak) dan hidrofilik (larut dalam air). Obat ini tersedia dalam berbagai bentuk termasuk kapsul, larutan, dan plester transdermal. Seperti penghambat kolinesterase lainnya, dosisnya harus ditingkatkan secara bertahap selama beberapa minggu; ini biasanya disebut sebagai fase titrasi.^[5]

Rivastigmin, sebagai penghambat kolinesterase, menghambat butirilkolinesterase dan asetilkolinesterase (tidak seperti donepezil, yang secara selektif menghambat asetilkolinesterase). Obat ini diduga bekerja dengan menghambat enzim kolinesterase ini, yang jika tidak akan memecah neurotransmiter otak asetilkolina.^[19]

Jika diberikan secara oral, rivastigmin diserap dengan baik, dengan bioavailabilitas sekitar 40% dalam dosis 3 mg. Farmakokinetik bersifat linear hingga 3 mg dua kali sehari, tetapi nonlinier pada dosis yang lebih tinggi. Eliminasi terjadi melalui urin. Konsentrasi plasma puncak terlihat dalam waktu sekitar satu jam, dengan konsentrasi cairan serebrospinal puncak pada 1,4–3,8 jam. Bila diberikan melalui plester transdermal sekali sehari, profil farmakokinetik rivastigmin jauh lebih lancar, dibandingkan dengan kapsul, dengan konsentrasi plasma puncak yang lebih rendah dan fluktuasi yang berkurang. Plester rivastigmin 9,5 mg/24 jam memberikan paparan yang sebanding dengan kapsul 12 mg/hari (dosis oral tertinggi yang direkomendasikan).^[20]

Senyawa tersebut dapat melewati sawar darah otak. Pengikatan protein plasma adalah 40%.^[21] Rute utama metabolisme adalah melalui enzim targetnya melalui hidrolisis yang dimediasi kolinesterase. Eliminasi melewati sistem hati, sehingga isoenzim sitokrom P450 (CYP) hati tidak terlibat.^[22] Potensi interaksi obat-obat yang rendah (yang dapat menyebabkan efek samping) telah diduga sebagai akibat dari jalur ini dibandingkan dengan banyak obat umum yang menggunakan jalur metabolisme sitokrom P450.^[5]

Metode HPLC berbasis QbD dikembangkan untuk mengukur rivastigmine dalam plasma dan otak tikus untuk studi farmakokinetiknya.[^[23]]