Reserpin adalah obat yang digunakan untuk mengobati tekanan darah tinggi, biasanya dikombinasikan dengan diuretik tiazid atau vasodilator.[1] Uji klinis berskala besar telah menunjukkan bahwa pengobatan gabungan dengan reserpin ditambah diuretik tiazid mengurangi mortalitas pada penderita hipertensi. Meskipun penggunaan reserpin sebagai obat tunggal telah menurun sejak pertama kali disetujui oleh FDA pada tahun 1955,[2] penggunaan gabungan reserpin dan diuretik tiazid atau vasodilator masih direkomendasikan pada pasien yang tidak mencapai penurunan tekanan darah yang memadai dengan pengobatan obat lini pertama saja.[3][4][5]
Tindakan antihipertensi reserpin sebagian besar disebabkan oleh efek antinoradrenergiknya, yang merupakan hasil dari kemampuannya untuk menguras katekolamina (di antara neurotransmiter monoamina lainnya) dari ujung saraf simpatikperifer. Zat-zat ini biasanya terlibat dalam mengendalikan denyut jantung, kekuatan kontraksi jantung, dan resistensi pembuluh darah perifer.[6]
Pada dosis 0,05 hingga 0,2 mg per hari, reserpin dapat ditoleransi dengan baik.[7] Efek samping yang paling umum adalah hidung tersumbat.
Reserpin juga telah digunakan untuk meredakan gejala psikotik.[8] Sebuah tinjauan menemukan bahwa pada orang dengan skizofrenia, reserpin dan klorpromazin memiliki tingkat efek samping yang sama, tetapi reserpin kurang efektif dibandingkan klorpromazin untuk memperbaiki kondisi global seseorang.[9]
Sejarah
Reserpin diisolasi pada tahun 1952 dari akar kering Rauvolfia serpentina (pule pandak),[10] yang dikenal sebagai Sarpagandha dan telah digunakan selama berabad-abad di India untuk mengobati kegilaan, serta demam dan gigitan ular.[11]Mahatma Gandhi menggunakannya sebagai obat penenang.[12] Reserpin pertama kali digunakan di Amerika Serikat oleh Robert Wallace Wilkins pada tahun 1950. Struktur molekulnya dijelaskan pada tahun 1953 dan konfigurasi alaminya dipublikasikan pada tahun 1955.[13] Reserpin diperkenalkan pada tahun 1954, dua tahun setelah klorpromazin.[14] Sintesis total pertama dilakukan oleh Robert Burns Woodward pada tahun 1958.[13]
Reserpin berpengaruh dalam mempromosikan pemikiran hipotesis amina biogenik depresi.[15][16] Deplesi neurotransmiter monoamina yang diinduksi reserpin di sinapsis diduga menyebabkan depresi dan dikutip sebagai bukti bahwa "ketidakseimbangan kimia", yaitu rendahnya kadar neurotransmiter monoamina, adalah penyebab depresi klinis pada manusia. Tinjauan tahun 2003 menunjukkan hampir tidak ada bukti bahwa reserpin benar-benar menyebabkan depresi pada pasien manusia atau model hewan.[17] Khususnya, reserpin adalah senyawa pertama yang pernah terbukti menjadi antidepresan yang efektif dalam uji coba terkontrol plasebo acak.[18][19]Tinjauan sistematis tahun 2022 menemukan bahwa penelitian tentang pengaruh reserpin pada suasana hati sangat tidak konsisten, dengan proporsi penelitian yang sama melaporkan efek depresogenik, tidak ada pengaruh pada suasana hati, dan efek antidepresan. Kualitas bukti terbatas, dan hanya sebagian kecil penelitian yang merupakan uji acak terkendali.[20] Meskipun reserpin sendiri tidak dapat memberikan bukti yang kuat untuk hipotesis monoamina pada depresi, bukti lain mendukung gagasan bahwa peningkatan serotonin atau norepinefrin dapat secara efektif mengobati depresi, seperti yang ditunjukkan oleh SSRI, SNRI, dan antidepresan trisiklik.
Kegunaan medis
Reserpin direkomendasikan sebagai obat alternatif untuk mengobati hipertensi oleh JNC 8.[21] Tinjauan Cochrane tahun 2016 menemukan reserpin sama efektifnya dengan obat antihipertensi lini pertama lainnya untuk menurunkan tekanan darah.[22] Kombinasi diuretik reserpin-tiazid adalah salah satu dari sedikit pengobatan yang terbukti mengurangi mortalitas dalam uji acak terkendali Hypertension Detection and Follow-up Program,[23] Veterans Administration Cooperative Study Group in Anti-hypertensive Agents,[24] dan Systolic Hypertension in the Elderly Program.[25] Selain itu, reserpin dimasukkan sebagai pilihan antihipertensi sekunder untuk pasien yang tidak mencapai target penurunan tekanan darah dalam studi ALLHAT.[26]
Dosis harian reserpin dalam pengobatan antihipertensi serendah 0,05 hingga 0,25 mg. Penggunaan reserpin sebagai obat antipsikotik hampir sepenuhnya ditinggalkan, tetapi baru-baru ini reserpin kembali digunakan sebagai pengobatan tambahan, dikombinasikan dengan antipsikotik lain, sehingga pasien yang lebih refrakter mendapatkan blokade dopamin dari antipsikotik lain, dan penipisan dopamin dari reserpin. Dosis untuk tujuan tambahan semacam ini dapat dijaga tetap rendah, sehingga menghasilkan tolerabilitas yang lebih baik. Awalnya dosis 0,5 mg hingga 40 mg setiap hari digunakan untuk mengobati penyakit psikotik.
Dosis yang melebihi 3 mg setiap hari sering kali memerlukan penggunaan obat antikolinergik untuk mengatasi aktivitas kolinergik yang berlebihan di banyak bagian tubuh serta parkinsonisme. Untuk pengobatan tambahan, dosis biasanya dijaga pada atau di bawah 0,25 mg dua kali sehari.
Efek samping
Pada dosis kurang dari 0,2 mg/hari reserpin memiliki sedikit efek samping, yang paling umum adalah hidung tersumbat.[29]
Reserpin dapat menyebabkan hidung tersumbat, mual, muntah, penambahan berat badan, intoleransi lambung, ulserasi lambung (akibat peningkatan aktivitas kolinergik pada jaringan lambung dan gangguan kualitas mukosa), kram perut, dan diare. Obat ini menyebabkan hipotensi dan bradikardia serta dapat memperburuk asma. Hidung tersumbat dan disfungsi ereksi merupakan konsekuensi lain dari blokade alfa.[30]
Efek sistem saraf pusat pada dosis yang lebih tinggi (0,5 mg atau lebih tinggi) meliputi kantuk, pusing, mimpi buruk, parkinsonisme, kelemahan umum, dan kelelahan.[31]
Studi dosis tinggi pada hewan pengerat menemukan reserpin menyebabkan fibroadenoma payudara, tumor ganas vesikula seminalis, dan lain-lain. Dugaan awal bahwa reserpin menyebabkan kanker payudara pada wanita (risikonya kira-kira dua kali lipat) belum dikonfirmasi. Obat ini juga dapat menyebabkan hiperprolaktinemia.[30]
Reserpin masuk ke dalam ASI dan berbahaya bagi bayi yang disusui, oleh karena itu harus dihindari selama menyusui jika memungkinkan.[32]
Reserpin dapat menyebabkan penurunan tekanan darah yang berlebihan pada dosis yang diperlukan untuk pengobatan kecemasan, depresi, atau psikosis.[33]
Mekanisme kerja
Reserpin secara ireversibel memblokir transporter monoamina vesikular yang digabungkan dengan H+, VMAT1 dan VMAT2. VMAT1 sebagian besar diekspresikan dalam sel neuroendokrin. VMAT2 sebagian besar diekspresikan dalam neuron. Jadi, blokade VMAT2 neuronal oleh reserpin menghambat penyerapan dan mengurangi penyimpanan neurotransmiter monoamina norepinefrin, dopamin, serotonin, dan histamin dalam vesikel sinaptik neuron.[34] VMAT2 biasanya mengangkut norepinefrin, serotonin, dan dopamin intraseluler bebas di terminal saraf presinaptik ke dalam vesikel presinaptik untuk pelepasan selanjutnya ke celah sinaptik ("eksositosis"). Neurotransmiter yang tidak dilindungi dimetabolisme oleh oksidase monoamina (serta oleh COMT), melekat pada membran luar mitokondria dalam sitosol terminal akson, dan akibatnya tidak pernah merangsang sel pascasinaptik. Dengan demikian, reserpin meningkatkan pembuangan neurotransmiter monoamina dari neuron, sehingga mengurangi ukuran kumpulan neurotransmiter, dan dengan demikian mengurangi amplitudo pelepasan neurotransmiter.[35] Karena tubuh membutuhkan waktu berhari-hari hingga berminggu-minggu untuk mengisi kembali VMAT yang terkuras, efek reserpin bertahan lama.[36]
Jalur biosintesis
Reserpin adalah salah satu dari lusinan alkaloidindola yang diisolasi dari tanaman Rauvolfia serpentina.[37] Pada tanaman Rauvolfia, triptofan adalah bahan awal dalam jalur biosintesis reserpin, dan diubah menjadi triptamin oleh enzim triptofan dekarboksilase. Triptamin digabungkan dengan sekologanin dengan adanya enzim strikosidina sintetase dan menghasilkan strikosidina. Berbagai reaksi konversi enzimatik mengarah pada sintesis reserpin dari strikosidina.[38]
Kegunaan pada hewan
Reserpin digunakan sebagai obat penenang jangka panjang untuk menenangkan kuda yang mudah bersemangat atau sulit diatur dan telah digunakan secara ilegal untuk menenangkan kuda pertunjukan, kuda yang dijual, dan dalam situasi lain di mana kuda yang "lebih tenang" mungkin diinginkan.[39]
Penelitian
Model hewan untuk depresi dan amotivasi
Mirip dengan tetrabenazin, reserpin melalui penipisan neurotransmiter monoamina, menghasilkan efek seperti depresi dan kurangnya motivasi atau gejala seperti kelelahan pada hewan. Hal ini dapat berguna dalam mengevaluasi antidepresan baru dan agen seperti psikostimulan.[40][41]
Efek antibakteri
Reserpin menghambat pembentukan biofilm oleh Staphylococcus aureus dan menghambat aktivitas metabolisme bakteri yang ada dalam biofilm.[42]
^James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison-Himmelfarb C, Handler J, Lackland DT, LeFevre ML, MacKenzie TD, Ogedegbe O, Smith SC, Svetkey LP, Taler SJ, Townsend RR, Wright JT, Narva AS, Ortiz E (February 2014). "2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8)". JAMA. 311 (5): 507–20. doi:10.1001/jama.2013.284427. PMID24352797.
^Everett GM, Toman JE (1959). "Mode of action of Rauwolfia alkaloids and motor activity". Biol Psychiat. 2: 75–81.
^Govindarajulu M (2021). "Reserpine-Induced Depression and Other Neurotoxicity: A Monoaminergic Hypothesis.". Dalam Agrawal D (ed.). Medicinal herbs and fungi : neurotoxicity vs. neuroprotection. Singapore: Springer. ISBN978-981-334-140-1.
^Baumeister AA, Hawkins MF, Uzelac SM (June 2003). "The myth of reserpine-induced depression: role in the historical development of the monoamine hypothesis". Journal of the History of the Neurosciences. 12 (2): 207–20. doi:10.1076/jhin.12.2.207.15535. PMID12953623. S2CID42407412.
^James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison-Himmelfarb C, Handler J, Lackland DT, LeFevre ML, MacKenzie TD, Ogedegbe O, Smith SC, Svetkey LP, Taler SJ, Townsend RR, Wright JT, Narva AS, Ortiz E (February 2014). "2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8)". JAMA. 311 (5): 507–20. doi:10.1001/jama.2013.284427. PMID24352797.
^"Five-year findings of the hypertension detection and follow-up program. I. Reduction in mortality of persons with high blood pressure, including mild hypertension. Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Group". JAMA. 242 (23): 2562–71. December 1979. doi:10.1001/jama.242.23.2562. PMID490882. full text at OVID
^"Effects of treatment on morbidity in hypertension. Results in patients with diastolic blood pressures averaging 115 through 129 mm Hg". JAMA. 202 (11): 1028–34. December 1967. doi:10.1001/jama.202.11.1028. PMID4862069.
^"Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). SHEP Cooperative Research Group". JAMA. 265 (24): 3255–64. June 1991. doi:10.1001/jama.265.24.3255. PMID2046107.
^ abAJ Giannini, HR Black. Psychiatric, Psychogenic, and Somatopsychic Disorders Handbook. Garden City, NY. Medical Examination Publishing, 1978. Pg. 233. ISBN0-87488-596-5.
^Barcelos RC, Benvegnú DM, Boufleur N, Pase C, Teixeira AM, Reckziegel P, Emanuelli T, da Rocha JB, Bürger ME (February 2011). "Short term dietary fish oil supplementation improves motor deficiencies related to reserpine-induced parkinsonism in rats". Lipids. 46 (2): 143–9. doi:10.1007/s11745-010-3514-0. PMID21161603. S2CID4036935.
^"Indole Alkaloids"Diarsipkan 2011-09-02 di Wayback Machine. Major Types Of Chemical Compounds In Plants & Animals Part II: Phenolic Compounds, Glycosides & Alkaloids. Wayne's Word: An On-Line Textbook of Natural History. 2005.
^Ramawat et al, 1999.Ramawat KG, Sharma R, Suri SS (2007-01-01). Ramawat KG, Merillon JM (ed.). Medicinal Plants in Biotechnology- Secondary metabolites 2nd edition 2007. Oxford and IBH, India. hlm. 66–367. ISBN978-1-57808-428-9.
^Stutz PV, Golani LK, Witkin JM (February 2019). "Animal models of fatigue in major depressive disorder". Physiol Behav. 199: 300–305. doi:10.1016/j.physbeh.2018.11.042. PMID30513290. In a study performed by Sommer et al. (2014), healthy rats treated with the selective dopamine transport (DAT) inhibitor MRZ-9547 (Fig. 1) chose high effort, high reward more often than their untreated matched controls.
^Salamone JD, Yohn SE, López-Cruz L, San Miguel N, Correa M (May 2016). "Activational and effort-related aspects of motivation: neural mechanisms and implications for psychopathology". Brain. 139 (Pt 5): 1325–1347. doi:10.1093/brain/aww050. PMC5839596. PMID27189581. Several recent studies have focused on the effort-related effects of [tetrabenazine (TBZ)]. TBZ inhibits VMAT-2 (i.e. vesicular monoamine transporter type 2, encoded by Slc18a2), which results in reduced vesicular storage and depletion of monoamines. The greatest effects of TBZ at low doses have been reported to be on dopamine in the striatal complex, which is substantially depleted relative to norepinephrine and 5- HT (Pettibone et al., 1984; Tanra et al., 1995). Originally developed as a reserpine-type antipsychotic, TBZ has been approved for use as a treatment for Huntington's disease and other movement disorders, but its major side effects include depressive symptoms (Frank, 2009, 2010; Guay, 2010; Chen et al., 2012). Like reserpine, TBZ has been used in studies involving classical animal models of depression (Preskorn et al., 1984; Kent et al., 1986; Wang et al., 2010). Low doses of TBZ that decreased accumbens dopamine release and dopamine-related signal transduction altered effort-related choice behaviour as assessed by concurrent lever pressing/chow feeding choice procedures (Nunes et al., 2013b; Randall et al., 2014).
^Parai D, Banerjee M, Dey P, Mukherjee SK (January 2020). "Reserpine attenuates biofilm formation and virulence of Staphylococcus aureus". Microbial Pathogenesis. 138: 103790. doi:10.1016/j.micpath.2019.103790. PMID31605761.
