Metamizol, disebut juga dengan metampiron, dipiron, atau antalgin, adalah obat pereda nyeri, pereda spasmofili, dan pereda demam. Obat ini paling sering diberikan melalui mulut atau infus intravena.[3][1][4] Obat ini termasuk dalam keluarga obat ampiron sulfonat dan dipatenkan pada tahun 1922. Metamizol dipasarkan dengan berbagai nama dagang.[5][6] Obat ini pertama kali digunakan secara medis di Jerman,[7] kemudian dikenal luas di negara-negara Slavia dan India dengan nama "Analgin".[8][9]
Penjualan Metamizol dibatasi di beberapa wilayah hukum setelah penelitian pada tahun 1970-an yang menghubungkannya dengan efek samping yang parah, termasuk agranulositosis.[10] Penelitian lain membantah penilaian ini, sebaliknya mengklaim bahwa obat ini lebih aman daripada obat penghilang nyeri lainnya.[11][12] Metamizol populer di banyak negara, di mana obat ini biasanya tersedia sebagai obat yang dijual bebas.[13]
Sejarah
Ludwig Knorr adalah murid Emil Fischer, yang memenangkan Hadiah Nobel untuk karyanya pada purin dan gula, termasuk penemuan fenilhidrazina.[14][15] Pada tahun 1880-an, Knorr mencoba membuat turunan kuinina dari fenilhidrazina, dan sebagai gantinya membuat turunan pirazol, yang setelah mengalami metilasi, ia buat menjadi fenazon (antipirin) yang disebut sebagai "induk" dari semua analgesik-antipiretik modern."[14][16]:26–27 Penjualan obat tersebut meledak, dan pada tahun 1890-an ahli kimia di Teerfarbenfabrik Meister, Lucius & Co. (pendahulu Hoechst AG yang sekarang menjadi Sanofi), membuat turunan lain yang disebut piramidon yang tiga kali lebih aktif daripada antipirin.[14]
Pada tahun 1893, turunan antipirin, aminopirin, dibuat oleh Friedrich Stolz di Hoechst.[16]:26–27 Namun kemudian, ahli kimia di Hoechst membuat turunan, melubrin (natrium antipirin aminometanasulfonat), yang diperkenalkan pada tahun 1913;[17] akhirnya pada tahun 1920, metamizol disintesis.[12] Metamizol adalah turunan metil melubrin dan juga merupakan obat awal piramida yang lebih larut.[14][16]:26–27 Metamizol pertama kali dipasarkan di Jerman sebagai "Novalgin" pada tahun 1922.[14][12]
Kegunaan medis
Metamizol, dengan sifat analgesik (pereda nyeri), antipiretik (penurun demam), dan spasmolitik (merelaksasi kontraksi otot) yang kuat, digunakan dalam penanganan nyeri akut, demam, dan nyeri yang disebabkan oleh spasmofili otot.[18]
Obat ini terutama digunakan untuk nyeri perioperatif, cedera akut, mulas, nyeri kanker, bentuk nyeri akut/kronis lainnya, dan demam tinggi yang tidak responsif terhadap agen lain.[19] Metamizol juga efektif mengelola nyeri seperti kolik bilier dan usus, dan mengurangi kejang otot polos sfingter Oddi.[20]
Populasi khusus
Penggunaannya selama kehamilan tidak disarankan, meskipun penelitian pada hewan meyakinkan karena menunjukkan risiko cacat lahir yang minimal. Penggunaannya pada orang tua dan mereka yang memiliki gangguan hati atau ginjal tidak dianjurkan, tetapi jika kelompok orang ini harus dirawat, dosis yang lebih rendah dan kehati-hatian biasanya dianjurkan. Penggunaannya selama menyusui tidak dianjurkan, karena obat ini dikeluarkan melalui ASI.[19]
Efek samping
Meskipun metamizol adalah obat yang relatif aman, obat ini tidak sepenuhnya bebas dari efek samping.[21]
Metamizol berpotensi menimbulkan toksisitas terkait darah (diskrasia darah), tetapi menyebabkan lebih sedikit toksisitas pada ginjal, kardiovaskular, dan gastrointestinal dibandingkan obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS).[1] Seperti OAINS, obat ini dapat memicu bronkospasme atau anafilaksis, terutama pada penderita asma.[4]
Efek samping yang serius meliputi agranulositosis, anemia aplastik, reaksi hipersensitivitas (seperti anafilaksis dan bronkospasme), nekrolisis epidermal toksik, dan dapat memicu serangan akut porfiria, karena secara kimiawi terkait dengan sulfonamida.[6][1][4] Risiko relatif untuk agranulositosis tampaknya sangat bervariasi menurut negara tempat estimasi tingkat tersebut dan pendapat tentang risiko tersebut sangat terbagi.[6][22][23] Genetika mungkin memainkan peran penting dalam sensitivitas metamizol.[24] Diduga bahwa beberapa populasi lebih rentan menderita agranulositosis yang diinduksi metamizol daripada yang lain. Sebagai contoh, agranulositosis terkait metamizol tampaknya merupakan efek samping yang lebih sering terjadi pada populasi Inggris dibandingkan dengan orang Spanyol.[25] Laporan penilaian oleh Badan Pengawas Obat Eropa menyatakan bahwa "potensi untuk menginduksi agranulositosis mungkin terkait dengan karakteristik genetik populasi yang diteliti".[26]
Sebuah meta-analisis tahun 2015 menyimpulkan bahwa berdasarkan bukti yang tersedia "untuk penggunaan jangka pendek di rumah sakit, metamizol tampaknya merupakan pilihan yang aman jika dibandingkan dengan analgesik lain yang banyak digunakan", tetapi "hasilnya dibatasi oleh kualitas laporan yang biasa-biasa saja" yang dianalisis.[27]
Sebuah tinjauan sistematis dari tahun 2016 menemukan bahwa metamizol secara signifikan meningkatkan risiko relatif perdarahan saluran cerna bagian atas; dengan faktor 1,4–2,7 kali lipat; namun, tidak ada penelitian yang termasuk dalam tinjauan tersebut yang memperhitungkan durasi terapi atau dosis.[28] Sebuah penelitian yang dilakukan oleh salah satu produsen obat ini menemukan risiko agranulositosis dalam minggu pertama pengobatan adalah 1,1 dalam sejuta;[29] Efek terapeutik metamizol pada mulas usus disebabkan oleh sifat analgesiknya, tanpa bukti adanya gangguan pada motilitas usus halus atau usus besar.[20]
Hipersensitivitas sebelumnya (seperti agranulositosis atau anafilaksis) terhadap metamizol atau salah satu eksipien (misalnya laktosa) dalam sediaan yang digunakan, porfiria akut, gangguan hematopoiesis (seperti akibat pengobatan dengan agen kemoterapi), trimester ketiga kehamilan (potensi efek samping pada bayi baru lahir), laktasi, anak-anak dengan berat badan di bawah 16 kg, riwayat asma akibat aspirin, dan reaksi hipersensitivitas lainnya terhadap analgesik.[19]
Pada tahun 2018, Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) meninjau keamanan metamizol dan menyimpulkan bahwa metamizol secara umum aman untuk masyarakat umum. Namun, mereka menyarankan untuk tidak menggunakannya pada trimester ketiga kehamilan atau saat menyusui karena risiko gangguan ginjal atau duktus arteriosus pada janin atau bayi.[31]
Interaksi
Interaksi yang parah secara klinis telah diidentifikasi antara aspirin dan metamizol pada pasien yang secara rutin mengonsumsi aspirin untuk mengelola penyakit vaskular: interaksi ini terjadi karena halangan sterik pada situs pengikatan aspirin aktif COX-1 oleh metamizol; untuk mengelola interaksi ini, disarankan untuk membuat penundaan antara asupan masing-masing obat ini, dengan aspirin diminum setidaknya 30 menit sebelum metamizol.[32]
Obat ini dianggap cukup aman jika terjadi overdosis, tetapi dalam kasus ini tindakan suportif biasanya disarankan serta tindakan untuk membatasi penyerapan (seperti arang aktif) dan mempercepat ekskresi (seperti hemodialisis).[19]
Mekanisme kerja metamizol yang tepat tidak diketahui, meskipun diyakini bahwa metamizol secara umum memberikan aksinya dengan menghambat enzim COX-3 yang bertanggung jawab untuk biosintesis prostaglandin di sistem saraf pusat (SSP), di otak dan sumsum tulang belakang. Prostaglandin adalah senyawa lipid yang berperan dalam peradangan, nyeri, dan demam. Dengan menghambat enzim COX-3 di SSP, metamizol mengurangi produksi prostaglandin, sehingga mengurangi nyeri, menurunkan demam, dan berpotensi mengurangi peradangan.[4][35] Aktivasi sistem endokanabinoid dan opioidergik juga dianggap berperan dalam efek analgesik metamizol.[36][12] Metamizol diklasifikasikan sebagai obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS) atipikal. Tidak seperti OAINS pada umumnya, metamizol tidak menunjukkan sifat antiinflamasi yang kuat atau bahkan tidak ada (setidaknya dalam dosis terapeutik),[18][35] tetapi memiliki efek analgesik yang kuat melalui aksinya di SSP: aksi sentral ini membedakannya dari OAINS lain, yang umumnya memberikan efeknya secara perifer.[35] Penghambatan COX-1 dan COX-2 oleh metamizol kurang kuat dibandingkan penghambatan enzim ini oleh OAINS tradisional.[37]
Metamizol dimetabolisme di hati, di mana ia diubah menjadi metabolit aktif melalui proses N-demetilasi.[38] Mekanisme kerja metamizol diyakini dilakukan melalui metabolit aktifnya, khususnya arakidonoil-4-metilaminoantipirin (ARA-4-MAA) dan arakidonoil-4-aminoantipirin (ARA-4-AA).[39][11][21] Mekanisme kerja ini telah dibandingkan dengan parasetamol dan metabolit asam arakidonat aktifnya, AM404. Agonis terbalik reseptor CB1 AM-251 mampu mengurangi respons kataleptik dan analgesia termal metamizol.[40] Studi lain menemukan bahwa efek antihiperalgesiknya dibalikkan oleh agonis terbalik CB2 AM-630[41] Meskipun tampaknya menghambat demam yang disebabkan oleh prostaglandin, khususnya prostaglandin E2,[42] metamizol tampaknya menghasilkan efek terapeutiknya melalui metabolitnya, khususnya N-metil-4-aminoantipirin (MAA) dan 4-aminoantipirin (AA) yang terbentuk melalui enzim FAAH untuk menghasilkan arakidonoil-4-metilaminoantipirin (ARA-4-MAA) dan arakidonoil-4-aminoantipirin (ARA-4-AA).[19]
Metamizol kemungkinan menginduksi enzim CYP2B6 dan CYP3A4.[18]
Bioavailabilitas≈90%. Ikatan protein plasma: 58%. Diekskresikan dalam urin sebagai 3±1% dari dosis awal (oral)
4-aminoantipirina
AA
Ya
Bioavailabilitas≈22,5%. Ikatan protein plasma: 48%. Diekskresikan dalam urin sebagai 6±3% dari dosis awal (oral)
N-formil-4-aminoantipirina
FAA
Tidak
Ikatan protein plasma: 18%. Diekskresikan dalam urin sebagai 23±4% dari dosis awal (oral)
N-asetil-4-aminoantipirina
AAA
Tidak
Ikatan protein plasma: 14%. Diekskresikan dalam urin sebagai 26±8% dari dosis awal (oral)
Masyarakat dan budaya
Status hukum
Peta ketersediaan Metamizol di seluruh dunia
Dijual bebas.
Tersedia, tetapi tidak ada data tentang persyaratan resep.
Hanya dengan resep dokter, dengan batasan yang cukup terbatas pada penggunaannya.
Hanya dengan resep dokter, dengan batasan yang luas pada penggunaannya.
Dilarang untuk penggunaan manusia namun masih dapat digunakan untuk pengobatan hewan di beberapa negara.
Tidak ada data.
Metamizol dilarang di beberapa negara, tersedia dengan resep dokter di negara lain (kadang-kadang dengan peringatan keras, kadang-kadang juga tidak), dan tersedia tanpa resep dokter di negara lain.[10][43][44] Misalnya persetujuannya ditarik di Swedia (1974), AS (1977),[45] dan India (2013, larangan dicabut pada tahun 2014).[46][9][47]
Meskipun metamizol dilarang di AS karena risiko agranulositosis,[48] dilaporkan oleh survei kecil bahwa 28% orang Hispanik di Miami memilikinya,[49] dan 38% orang Hispanik di San Diego, California melaporkan beberapa penggunaan.[50]
Ada penjualan dan penggunaan metamizol yang tidak sah pada equinae di AS. Setelah meninjau data uji coba tentang keamanannya, FDA menyetujuinya untuk mengobati demam pada equinae.[51]
Di tengah krisis opioid, sebuah penelitian menunjukkan bahwa status hukum metamizol memiliki hubungan dengan konsumsi oksikodon, yang menunjukkan penggunaan obat-obatan tersebut berkorelasi terbalik. Penggunaannya dapat bermanfaat jika disesuaikan dengan risiko kecanduan opioid, terutama pada penggunaan metamizol yang terbatas dan terkendali.[52] Sebuah konferensi di Israel pada tahun 2019 juga membenarkan status yang disetujui sebagai pencegahan ketergantungan opioid, dan metamizol lebih aman daripada sebagian besar analgesik untuk pasien dengan gangguan ginjal.[53]
Metamizol adalah obat yang paling banyak terjual di São Paulo, Brasil, mencapai 488 ton pada tahun 2016.[54] Mengingat perbedaan konsumsi ini dibandingkan dengan negara lain, Badan Pengatur Kesehatan Brasil (ANVISA) mengadakan panel internasional untuk mengevaluasi keamanannya pada tahun 2001, dan kesimpulannya adalah bahwa manfaatnya jauh lebih besar daripada risikonya, dan penerapan pembatasan akan menyebabkan konsekuensi negatif yang signifikan bagi populasi.[55][23] Obat ini juga sangat populer di Amerika Latin secara keseluruhan. Pada tahun 2022 di Brasil saja, lebih dari 215 juta dosis telah diberikan.[56]
Di Jerman, obat ini merupakan pereda nyeri yang paling sering diresepkan.[52]
Pada tahun 2012, 70% penggunaannya di Indonesia disebabkan oleh sakit kepala.[57]
Pada tahun 2018, para peneliti di Spanyol meneliti Nolotil (sebutan untuk metamizol di Spanyol) setelah kematian beberapa warga Britania Raya di Spanyol. Salah satu faktor yang mungkin menyebabkan kematian ini adalah efek samping metamizol yang dapat menyebabkan agranulositosis (penurunan jumlah sel darah putih).[58]
Merek
Metamizol adalah Nama Generik Internasional, dan di negara-negara tempat obat ini dipasarkan, obat ini tersedia dengan banyak nama merek.[5]
Obat ini dikenal sebagai Sulpirin dan Sulpirina di Korea Selatan (설피린) dan Jepang.(スルピリン)[59][60]
Referensi
^ abcdefgJage J, Laufenberg-Feldmann R, Heid F (April 2008). "[Medikamente zur postoperativen Schmerztherapie: Bewährtes und Neues. Teil 1: Nichtopioide]" [Drugs for postoperative analgesia: routine and new aspects. Part 1: non-opioids]. Der Anaesthesist (dalam bahasa Jerman). 57 (4): 382–390. doi:10.1007/s00101-008-1326-x. PMID18351305. S2CID32814418.
^ abKesalahan pengutipan: Tag <ref> tidak sah;
tidak ditemukan teks untuk ref bernama SPC
^ abcdBrack A, Rittner HL, Schäfer M (March 2004). "Nichtopioidanalgetika zur perioperativen Schmerztherapie" [Non-opioid analgesics for perioperative pain therapy. Risks and rational basis for use]. Der Anaesthesist (dalam bahasa Jerman). 53 (3): 263–280. doi:10.1007/s00101-003-0641-5. PMID15021958. S2CID8829564.
^ abLutz M (November 2019). "Metamizole (Dipyrone) and the Liver: A Review of the Literature". Journal of Clinical Pharmacology. 59 (11): 1433–1442. doi:10.1002/jcph.1512. PMID31433499. S2CID201118022.
^ abcLampl C, Likar R (December 2014). "[Metamizole (dipyrone): mode of action, drug-drug interactions, and risk of agranulocytosis]". Schmerz (dalam bahasa German). 28 (6): 584–90. doi:10.1007/s00482-014-1490-7. PMID25199942. Pemeliharaan CS1: Bahasa yang tidak diketahui (link)
^Pogatzki-Zahn E, Chandrasena C, Schug SA (October 2014). "Nonopioid analgesics for postoperative pain management". Current Opinion in Anesthesiology. 27 (5): 513–519. doi:10.1097/ACO.0000000000000113. PMID25102238. S2CID31337982.
^García-Martín E, Esguevillas G, Blanca-López N, García-Menaya J, Blanca M, Amo G, Canto G, Martínez C, Cordobés C, Agúndez JA (September 2015). "Genetic determinants of metamizole metabolism modify the risk of developing anaphylaxis". Pharmacogenetics and Genomics. 25 (9): 462–464. doi:10.1097/FPC.0000000000000157. PMID26111152.
^Mérida Rodrigo L, Faus Felipe V, Poveda Gómez F, García Alegría J (April 2009). "Agranulocitosis por metamizol: un potencial problema en la población británica" [Agranulocytosis from metamizole: a potential problem for the British population]. Revista Clínica Española (dalam bahasa Spanyol). 209 (4): 176–179. doi:10.1016/s0014-2565(09)71310-4. PMID19457324.
^Assessment report: metamizole-containing medicinal products(PDF) (Report). European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). 13 December 2018. EMA/143912/2019. Diarsipkan(PDF) dari versi aslinya tanggal 5 February 2022. Diakses tanggal 4 August 2023.
^Andrade S, Bartels DB, Lange R, Sandford L, Gurwitz J (October 2016). "Safety of metamizole: a systematic review of the literature". Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 41 (5): 459–477. doi:10.1111/jcpt.12422. PMID27422768. S2CID24538147.
^"Risks of agranulocytosis and aplastic anemia. A first report of their relation to drug use with special reference to analgesics. The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study". JAMA. 256 (13): 1749–57. 3 October 1986. PMID3747087.
^Lutz M (November 2019). "Metamizole (Dipyrone) and the Liver: A Review of the Literature". J Clin Pharmacol. 59 (11): 1433–1442. doi:10.1002/jcph.1512. PMID31433499.
CHMP (2018-12-13). "Metamizole - Assessment report"(PDF). European Medicines Agency (dipublikasikan 2019-03-28). Diarsipkan(PDF) dari versi aslinya tanggal 2022-02-05. Diakses tanggal 2023-08-03.
^ abAronson JK, ed. (2015). Meyler's side effects of drugs: the international encyclopedia of adverse drug reactions and interactions (dalam bahasa Inggris). Vol. 4 (Edisi 16th). Amsterdam Boston Heidelberg: Elsevier. hlm. 859–862. ISBN978-0-444-53716-4. OCLC927102885.
^"Metamizole". European pharmacopoeia (Edisi English 8.1). Council Of Europe: European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare. 2013. hlm. 3791. ISBN978-92-871-7527-4. Pemeliharaan CS1: Lokasi penerbit (link)
^ abcMonteiro B, Steagall PV (November 2019). "Antiinflammatory Drugs". The Veterinary Clinics of North America. Small Animal Practice. 49 (6): 993–1011. doi:10.1016/j.cvsm.2019.07.009. PMID31519356. Metamizole (dipyrone) is considered an atypical NSAID with weak antiinflammatory properties, but potent analgesic effects that are thought to be related mainly via central inhibition of COX-3 enzyme
^Stromer W, Palladini M (2022). "Metamizole: A comprehensive approach to its benefit-risk profile". Evidence for Self-Medication. 2. doi:10.52778/efsm.22.0153.
^Gardner S (1977-06-07). Drug products containing dipyrone - Withdrawal of Approval of New Drug Applications (Report) (dalam bahasa Inggris). Vol. 42. Federal Register (dipublikasikan 1977-06-17). hlm. 30893–4. ISSN0097-6326. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 2020-09-29. Diakses tanggal 2023-08-04. This notice withdraws approval of the new drug applications (NDA's) for drug products containing dipyrone. The drug products have been used to reduce fever, but they are not shown to be safe for use. On the basis of new evidence, not contained in the applications or not available until after the applications were approved, evaluated together with the evidence available when the applications were approved, the Commissioner of Food and Drugs finds that such drugs have not been shown to be safe for use upon the basis of which the applications were approved. (...) approval of the NDA's providing for the drug products named above, and all amendments and supplements applying thereto, is withdrawn effective June 27,1977. Shipment in interstate commerce of the above-listed products or of any identical, related, or similar product, not the subject of an approved NDA, will then be unlawful.
^ abPreissner S, Siramshetty VB, Dunkel M, Steinborn P, Luft FC, Preissner R (2019). "Pain-Prescription Differences - An Analysis of 500,000 Discharge Summaries". Current Drug Research Reviews. 11 (1): 58–66. doi:10.2174/1874473711666180911091846. PMID30207223. S2CID52192130.
^Kim CH (2004-08-26). "해열진통제 '설피린' 국내사용 논란" [Controversy over domestic use of antipyretic analgesic Sulpyrin]. 경기신문 [kgnews] (dalam bahasa Korea). Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 2023-08-14. Diakses tanggal 2023-08-14.
^Pharmaceutical and Medical Device Regulatory Science Society of Japan (2022). The Japanese Pharmacopoeia(PDF) (dalam bahasa Inggris) (Edisi 18th English). Yakuji Nippo-sha. hlm. 1760. ISBN978-4-8408-1589-5. Diarsipkan(PDF) dari versi aslinya tanggal 2023-01-20. Diakses tanggal 2023-08-14.
_Availability_World_Map.svg)
