Denosumab

Denosumab ^?

Denosumab injeksi
Antibodi monoklonal
Type	Antibodi utuh
Sumber	Manusia
Target	ligan RANKL
Data klinis
Nama dagang	Prolia, Xgeva, dll
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a610023
Data lisensi	US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan	D(AU)
Status hukum	Harus dengan resep dokter (S4) (AU) ℞-only (CA) ℞-only (US)
Rute	Subkutan
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas	N/A
Metabolisme	Proteolisis
Pengenal
Nomor CAS	615258-40-7 N
Kode ATC	M05BX04
DrugBank	DB06643
ChemSpider	none N
UNII	4EQZ6YO2HI Y
KEGG	D03684 Y
ChEMBL	CHEMBL1237023 N
Sinonim	AMG-162
Data kimia
Rumus	C6404H9912N1724O2004S50

Denosumab adalah antibodi monoklonal manusia yang digunakan untuk mengobati osteoporosis, pengeroposan tulang akibat pengobatan, metastasis tulang, dan tumor sel raksasa pada tulang.^[1][2]

Denosumab dikontraindikasikan pada orang dengan kadar kalsium darah rendah. Efek samping yang paling umum adalah nyeri otot dan sendi di lengan atau kaki.^[3]

Denosumab adalah penghambat RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa-Β ligand),^[1] yang bekerja dengan mengurangi perkembangan osteoklas, yaitu sel yang memecah tulang. Obat ini dikembangkan oleh perusahaan bioteknologi Amgen.^[4]

Denosumab digunakan bagi mereka yang mengalami osteoporosis dengan risiko tinggi patah tulang, kehilangan tulang akibat obat-obatan tertentu, dan pada mereka yang mengalami metastasis tulang.^[5]

Sebuah meta-analisis tahun 2012 menemukan bahwa denosumab lebih baik daripada plasebo, asam zoledronat, dan pamidronat, dalam mengurangi risiko patah tulang pada mereka yang menderita kanker.^[6]

Pada mereka yang mengalami osteoporosis pascamenopause, denosumab menurunkan risiko patah tulang tetapi meningkatkan risiko infeksi.^[7] Sebuah tinjauan tahun 2013 menyimpulkan bahwa obat ini merupakan pengobatan yang wajar untuk osteoporosis pascamenopause.^[8] Sebuah tinjauan tahun 2017 tidak menemukan manfaat pada pria.^[9]

Remodeling tulang adalah proses di mana tubuh terus-menerus membuang jaringan tulang lama dan menggantinya dengan tulang baru. Proses ini didorong oleh berbagai jenis sel, terutama osteoblas (yang mengeluarkan tulang baru) dan osteoklas (yang memecah tulang); osteosit juga terdapat di tulang.

Prekursor osteoklas, yang disebut pre-osteoklas, mengekspresikan reseptor permukaan yang disebut RANK (reseptor aktivator faktor nuklir-kappa B). RANK adalah anggota superfamili reseptor faktor nekrosis tumor (TNFR). RANK diaktifkan oleh RANKL (RANK-Ligand), yang ada sebagai molekul permukaan sel pada osteoblas. Aktivasi RANK oleh RANKL mendorong pematangan pre-osteoklas menjadi osteoklas. Denosumab menghambat pematangan osteoklas ini dengan mengikat dan menghambat RANKL. Denosumab meniru aksi alami osteoprotegerin, penghambat RANKL endogen, yang menunjukkan penurunan konsentrasi (dan mungkin penurunan efektivitas) pada orang dengan osteoporosis. Hal ini melindungi tulang dari degradasi, dan membantu melawan perkembangan penyakit.^[2]

Obat ini dikontraindikasikan pada orang dengan hipokalsemia; kadar kalsium dan vitamin D yang cukup harus dicapai sebelum memulai terapi denosumab. Data mengenai interaksi dengan obat lain tidak tersedia. Tidak mungkin denosumab menunjukkan interaksi yang relevan secara klinis.^[10]

Denosumab bekerja dengan menurunkan pesan hormonal yang menyebabkan pengeroposan tulang yang berlebihan akibat osteoklas dan aktif dalam tubuh hanya selama enam bulan. Mirip dengan bisfosfonat, denosumab tampaknya terlibat dalam peningkatan risiko osteonekrosis rahang (ONJ) setelah pencabutan gigi atau prosedur bedah mulut, tetapi tidak seperti bifosfonat, risikonya menurun menjadi nol sekitar 6 bulan setelah injeksi.^[11] Prosedur gigi invasif harus dihindari selama waktu ini.

Efek samping yang paling umum adalah nyeri sendi dan otot di lengan atau kaki. Terdapat peningkatan risiko infeksi seperti selulitis, hipokalsemia (kalsium darah rendah), reaksi alergi hipersensitivitas, osteonekrosis rahang, dan fraktur femur atipikal.^[3][10] Uji coba lain menunjukkan peningkatan signifikan angka eksem dan rawat inap akibat infeksi kulit.^[12] Telah diusulkan bahwa peningkatan infeksi selama pengobatan denosumab mungkin terkait dengan peran RANKL dalam sistem imun.^[13] RANKL diekspresikan oleh sel T pembantu, dan diduga terlibat dalam pematangan sel dendritik.^[14]

Penggunaan denosumab dapat meningkatkan risiko hipokalsemia berat di antara mereka yang memiliki penyakit ginjal lanjut, terutama mereka yang menjalani dialisis.^[15]

Penghentian denosumab dikaitkan dengan peningkatan kembali pergantian tulang. Dalam kasus yang jarang terjadi, hal ini menyebabkan hiperkalsemia berat, tetapi umum terjadi pada anak-anak. Fraktur kompresi vertebra juga terjadi pada beberapa orang setelah penghentian pengobatan.^[16]

Pada bulan Agustus 2009, diadakan pertemuan antara Amgen dan Komite Penasihat Obat Kesehatan Reproduksi (ACRHD) dari Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) untuk meninjau potensi penggunaan denosumab.^[17]

Pada bulan Oktober 2009, FDA menunda persetujuan denosumab, dengan alasan bahwa FDA memerlukan informasi lebih lanjut.^[18]

Pada bulan Juni 2010, denosumab disetujui oleh FDA untuk digunakan pada wanita pascamenopause dengan risiko osteoporosis^[19] dengan merek dagang Prolia,^[20] dan pada bulan November 2010 sebagai Xgeva untuk pencegahan kejadian terkait kerangka pada orang dengan metastasis tulang dari tumor padat.^[21] Denosumab adalah penghambat RANKL pertama yang disetujui oleh FDA.^[19]

Pada bulan Juni 2013, FDA menyetujui denosumab untuk pengobatan orang dewasa dan remaja yang sudah matang secara skeletal dengan tumor sel raksasa tulang yang tidak dapat direseksi atau yang reseksinya akan mengakibatkan morbiditas yang signifikan.^[22]

Pada bulan Januari 2024, FDA menambahkan peringatan kotak hitam untuk Prolia karena risiko hipokalsemia parah pada mereka yang memiliki penyakit ginjal lanjut. Tinjauan FDA menemukan bahwa Prolia telah mengakibatkan "rawat inap, kejadian yang mengancam jiwa, dan kematian" pada populasi tersebut.^[23]

Pada bulan Maret 2024, FDA menyetujui aplikasi dari Sandoz untuk Jubbonti (denosumab-bbdz), biosimilar untuk Prolia; dan Wyost (denosumab-bbdz), biosimilar untuk Xgeva.^[24][25]

Pada bulan Desember 2009, Komite Produk Obat untuk Penggunaan Manusia (CHMP) dari Badan Pengawas Obat Eropa mengeluarkan opini positif untuk denosumab dalam pengobatan osteoporosis pascamenopause pada wanita dan pengobatan pengeroposan tulang pada pria dengan terapi ablasi hormon untuk kanker prostat.^[3] Denosumab (sebagai Prolia) disetujui untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada bulan Mei 2010,^[26][27] dan sebagai Xgeva pada bulan Juli 2011.^[28][29]

Pada bulan Maret 2024, CHMP mengeluarkan opini positif, merekomendasikan pemberian otorisasi pemasaran untuk produk obat Jubbonti, yang ditujukan untuk pengobatan osteoporosis pada wanita yang telah mengalami menopause dan pada pria yang berisiko tinggi mengalami patah tulang yang pengeroposan tulangnya terkait dengan ablasi hormon atau pengobatan jangka panjang dengan glukokortikoid sistemik.^[30][31] Pemohon untuk produk obat ini adalah Sandoz GmbH.^[30] Pada bulan Maret 2024, CHMP mengadopsi opini positif, merekomendasikan pemberian otorisasi pemasaran untuk produk obat Wyost, yang ditujukan untuk pencegahan komplikasi tulang pada orang dewasa dengan kanker tulang stadium lanjut, dan untuk pengobatan orang dewasa dan remaja dengan kerangka matang dengan tumor sel raksasa tulang. Pemohon untuk produk obat ini adalah Sandoz GmbH.^[32] Denosumab, sebagai Wyost (biosimilar), disetujui untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada bulan Mei 2024 untuk semua indikasi denosumab yang diobati oleh Xgeva. Denosumab, sebagai Jubbonti (biosimilar), disetujui untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada bulan Mei 2024 untuk semua indikasi denosumab yang diobati oleh Prolia.^[33]

Health Canada menyetujui Jubbonti, biosimilar untuk Prolia, pada bulan Februari 2024;^[34] dan menyetujui Wyost, biosimilar untuk Xgeva, pada bulan Maret 2024.^[35]