Klordiazepoksida

Klordiazepoksida
Nama sistematis (IUPAC)
7-Kloro-2-metilamino-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepina-4-oksida
Data klinis
Nama dagang Librium, dll
AHFS/Drugs.com monograph
MedlinePlus a682078
Kat. kehamilan ?
Status hukum Harus dengan resep dokter (S4) (AU) Schedule IV (CA) ? (UK) Schedule IV (US)
Kemungkinan
ketergantungan 		Tinggi[1]
Rute Oral
intramuskular
Data farmakokinetik
Metabolisme Hati
Waktu paruh 5–30 hours (Active metabolite desmethyldiazepam 36–200 hours: other active metabolites include oxazepam)
Ekskresi Ginjal
Pengenal
Nomor CAS 58-25-3 YaY
Kode ATC N05BA02
PubChem CID 2712
Ligan IUPHAR 3370
DrugBank DB00475
ChemSpider 10248513 YaY
UNII 6RZ6XEZ3CR YaY
KEGG D00267 YaY
ChEBI CHEBI:3611 YaY
ChEMBL CHEMBL451 YaY
Data kimia
Rumus C16H14ClN3O 
SMILES eMolecules & PubChem

  • InChI=1S/C16H14ClN3O/c1-18-15-10-20(21)16(11-5-3-2-4-6-11)13-9-12(17)7-8-14(13)19-15/h2-9H,10H2,1H3,(H,18,19) YaY
    Key:ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N YaY

Klordiazepoksida adalah obat sedatif dan hipnotik dari golongan benzodiazepin; obat ini digunakan untuk mengatasi kecemasan, insomnia; serta sakau alkohol, benzodiazepin, dan obat-obatan lainnya.

Klordiazepoksida memiliki waktu paruh sedang hingga panjang, tetapi metabolit aktifnya memiliki waktu paruh yang sangat panjang. Obat ini memiliki sifat amnesia, antikonvulsan, anksiolitik, hipnotik, sedatif, dan relaksan otot rangka.[2]

Klordiazepoksida dipatenkan pada tahun 1958 dan disetujui untuk penggunaan medis pada tahun 1960.[3] Obat ini merupakan benzodiazepin pertama yang disintesis dan penemuan klordiazepoksida terjadi secara tidak disengaja.[4] Klordiazepoksida dan benzodiazepin lainnya awalnya diterima dengan persetujuan publik yang luas, tetapi kemudian mendapat penolakan publik yang luas dan rekomendasi untuk pedoman medis yang lebih ketat terkait penggunaannya.[5]

Sejarah

Klordiazepoksida (awalnya disebut metaminodiazepoksida) adalah benzodiazepin pertama yang disintesis pada pertengahan tahun 1950-an. Sintesis ini berasal dari penelitian pada golongan pewarna kuinazolina-3-oksida.[6] Zat ini ditemukan secara tidak sengaja ketika pada tahun 1957 pengujian menunjukkan bahwa senyawa tersebut memiliki efek hipnotis, anksiolitik, dan pelemas otot. "Kisah pengembangan kimia Librium dan Valium diceritakan oleh Sternbach. Keberuntungan yang terlibat dalam penemuan golongan senyawa ini diimbangi oleh percobaan dan kesalahan para farmakologis dalam penemuan aktivitas penenang benzodiazepin. Penemuan klordiazepoksida pada tahun 1957 sebagian besar disebabkan oleh kerja keras dan kemampuan observasi seorang teknisi berbakat, Beryl Kappell. Selama sekitar tujuh tahun ia telah menyaring senyawa dengan uji hewan sederhana untuk aktivitas relaksan otot menggunakan mianesin sebagai standar dan kemudian meprobamat dan klorpromazin ketika tersedia. Semua senyawa yang diserahkan oleh staf kimia untuk aktivitas saraf pusat disaring. Serangkaian uji inilah yang menemukan RO 5-0690 (klordiazepoksida) sebagai senyawa yang serupa tetapi lebih manjur daripada meprobamat."[7] Tiga tahun kemudian klordiazepoksida dipasarkan sebagai obat benzodiazepin terapeutik dengan merek dagang Librium. Setelah klordiazepoksida, pada tahun 1963 diazepam beredar di pasaran dengan nama merek Valium, dan diikuti oleh banyak senyawa benzodiazepin lainnya selama beberapa tahun dan dekade berikutnya.[8]

Pada tahun 1959, diazepam digunakan oleh lebih dari 2.000 dokter dan lebih dari 20.000 pasien. Obat ini digambarkan sebagai "berbeda secara kimia dan klinis dari obat penenang, pemberi energi psikis, atau obat psikoterapi lain yang tersedia saat ini." Selama penelitian, klordiazepoksida menyebabkan relaksasi otot dan efek menenangkan pada hewan laboratorium seperti tikus, mencit, kucing, dan anjing. Rasa takut dan agresi dihilangkan dalam dosis yang jauh lebih kecil daripada yang diperlukan untuk menghasilkan hipnosis. Klordiazepoksida mirip dengan fenobarbital dalam sifat antikonvulsan. Namun, obat ini tidak memiliki efek hipnotis seperti barbiturat. Uji coba pada hewan dilakukan di Kebun Binatang Boston dan Kebun Binatang San Diego. Empat puluh dua pasien rumah sakit yang dirawat karena alkoholisme akut dan kronis, dan berbagai psikosis dan neurosis diobati dengan klordiazepoksida. Pada sebagian besar pasien, kecemasan, ketegangan, dan kegembiraan motorik "berkurang secara efektif". Hasil paling positif diamati di antara pasien penderita alkoholisme. Dilaporkan bahwa tukak dan masalah dermatologis, yang keduanya melibatkan faktor emosional, berkurang dengan klordiazepoksida.[9]

Pada tahun 1963, persetujuan penggunaan diberikan kepada diazepam, versi "sederhana" dari klordiazepoksida, terutama untuk mengatasi gejala kecemasan. Masalah terkait tidur diobati dengan nitrazepam yang diperkenalkan pada tahun 1972, temazepam yang diperkenalkan pada tahun 1979, dan flurazepam yang diperkenalkan pada tahun 1975.[10]

kegunaan dalam medis

Klordiazepoksida diindikasikan untuk pengobatan jangka pendek (2–4 minggu) untuk kecemasan yang parah dan melumpuhkan atau membuat orang tersebut mengalami tekanan yang tidak dapat diterima. Obat ini juga diindikasikan sebagai pengobatan untuk mengatasi sindrom putus alkohol akut.[11]

Obat ini terkadang dapat diresepkan untuk meredakan gejala sindrom iritasi usus besar yang dikombinasikan dengan klidinium bromida sebagai obat dosis tetap.[12]

Kontraindikasi

Penggunaan klordiazepoksida harus dihindari pada individu dengan kondisi berikut:

Klordiazepoksida secara umum dianggap sebagai benzodiazepin yang tidak tepat untuk lansia karena waktu paruh eliminasinya yang lama dan risiko akumulasi.[13] Benzodiazepin memerlukan tindakan pencegahan khusus jika digunakan pada lansia, wanita hamil, anak-anak, individu yang kecanduan alkohol atau obat-obatan terlarang, dan individu dengan gangguan jiwa komorbid.[14]

Pada kehamilan

Penelitian tentang keamanan benzodiazepin selama kehamilan terbatas dan direkomendasikan bahwa penggunaan benzodiazepin selama kehamilan harus didasarkan pada apakah manfaatnya lebih besar daripada risikonya. Jika klordiazepoksida digunakan selama kehamilan, risikonya dapat dikurangi dengan menggunakan dosis efektif terendah dan untuk waktu sesingkat mungkin. Benzodiazepin secara umum harus dihindari selama trimester pertama kehamilan. Klordiazepoksida dan diazepam dianggap sebagai benzodiazepin yang lebih aman untuk digunakan selama kehamilan dibandingkan dengan benzodiazepin lainnya. Kemungkinan efek samping dari penggunaan benzodiazepin selama kehamilan meliputi keguguran, malformasi, retardasi pertumbuhan intrauterin, defisit fungsional, karsinogenesis, dan mutagenesis. Kehati-hatian juga disarankan selama menyusui karena klordiazepoksida masuk ke dalam ASI.[15][16]

Efek samping

Sedatif dan pil tidur termasuk klordiazepoksida telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian.[17] Penelitian tersebut memiliki banyak keterbatasan, seperti kemungkinan kecenderungan untuk melebih-lebihkan risiko, kemungkinan adanya faktor risiko lain yang membingungkan berdasarkan indikasi, dan membingungkan obat hipnotik dengan obat yang memiliki indikasi lain.

Efek samping umum klordiazepoksida meliputi:[18]

  • Konfusi
  • Sembelit
  • Somnolensi
  • Pingsan
  • Libido yang berubah
  • Masalah hati
  • Kurangnya koordinasi otot
  • Menstruasi tidak teratur ringan
  • Mual
  • Ruam kulit atau erupsi kulit
  • Pembengkakan karena retensi cairan
  • Mata dan kulit menguning

Penelitian klordiazepoksida pada mencit laboratorium mengganggu pembelajaran laten. Benzodiazepin mengganggu pembelajaran dan memori melalui aksinya pada reseptor benzodiazepin, yang menyebabkan disfungsi pada sistem saraf kolinergik pada mencit.[19] Kemudian ditemukan bahwa gangguan dalam pembelajaran disebabkan oleh peningkatan aktivitas benzodiazepin/GABA (dan bahwa benzodiazepin tidak terkait dengan sistem kolinergik).[20] Dalam pengujian berbagai senyawa benzodiazepin, klordiazepoksida ditemukan menyebabkan penurunan paling besar dalam pergantian 5HT (serotonin) pada tikus. Serotonin terlibat erat dalam pengaturan suasana hati dan mungkin menjadi salah satu penyebab perasaan depresi pada tikus yang menggunakan klordiazepoksida atau benzodiazepin lainnya.[21]

Pada bulan September 2020, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) mewajibkan peringatan kotak untuk semua obat benzodiazepin diperbarui untuk menjelaskan risiko penyalahgunaan, penggunaan yang salah, kecanduan, ketergantungan fisik, dan reaksi penarikan secara konsisten di semua obat dalam kelas tersebut.[22]

Toleransi dan ketergantungan

Toleransi

Penggunaan benzodiazepin seperti klordiazepoksida secara kronis menyebabkan timbulnya toleransi, dengan penurunan jumlah tempat pengikatan benzodiazepin di otak depan mencit.[23] Komite Tinjauan Obat-obatan, yang melakukan tinjauan ekstensif terhadap benzodiazepin termasuk klordiazepoksida, menemukan dan setuju dengan Institut Kedokteran AS dan kesimpulan dari sebuah penelitian yang dilakukan oleh Kantor Kebijakan Obat-obatan Gedung Putih dan Institut Nasional Penyalahgunaan Obat-obatan AS, bahwa terdapat sedikit bukti bahwa penggunaan benzodiazepin jangka panjang bermanfaat dalam pengobatan insomnia karena timbulnya toleransi. Benzodiazepin cenderung kehilangan khasiatnya dalam meningkatkan tidur dalam waktu 3 hingga 14 hari penggunaan terus-menerus, dan dalam pengobatan kecemasan, komite menemukan bahwa hanya ada sedikit bukti yang meyakinkan bahwa benzodiazepin mempertahankan khasiatnya dalam pengobatan kecemasan setelah empat bulan penggunaan terus-menerus karena adanya perkembangan toleransi.[24]

Ketergantungan

Klordiazepoksida dapat menyebabkan ketergantungan fisik dan apa yang dikenal sebagai sindrom putus zat benzodiazepin. Penghentian penggunaan klordiazepoksida atau benzodiazepin lainnya sering kali menyebabkan gejala putus zat yang mirip dengan yang terlihat pada alkohol dan barbiturat. Semakin tinggi dosis dan semakin lama obat dikonsumsi, semakin besar risiko mengalami gejala putus zat yang tidak menyenangkan. Namun, gejala putus zat dapat terjadi pada dosis standar dan juga setelah penggunaan jangka pendek. Pengobatan benzodiazepin harus dihentikan sesegera mungkin melalui pengurangan dosis yang lambat dan bertahap.[25]

Klordiazepoksida yang dikonsumsi selama kehamilan dapat menyebabkan sindrom penarikan benzodiazepin saat masa nifas.[26]

Overdosis

Orang yang mengonsumsi klordiazepoksida secara berlebihan dapat menunjukkan beberapa gejala berikut:

  • Somnolensi (kesulitan untuk tetap terjaga)
  • Kebingungan mental
  • Hipotensi
  • Hipoventilasi
  • Gangguan fungsi motorik
    • Gangguan refleks
    • Gangguan koordinasi
    • Gangguan keseimbangan
    • Pusing
    • Kelemahan otot
  • Koma

Klordiazepoksida biasanya digunakan dalam kondisi terkontrol untuk sindrom tertentu dan penggunaannya jauh lebih jarang dibandingkan dengan obat-obatan baru dari golongan yang sama dan dengan demikian tidak mungkin ditemui dalam keadaan darurat klinis sebagai obat tunggal yang menyebabkan masalah yang mengancam jiwa. Seperti obat-obatan lain di golongannya, klordiazepoksida bersama benzodiazepin lain memiliki potensi yang lebih rendah untuk menyebabkan cedera yang mengancam jiwa, meskipun hal ini tidak menghalangi penemuan kontaminan bersama obat-obatan depresan lain yang disalahgunakan, atau kemampuannya untuk berkontribusi pada episode depresi pernapasan yang sudah berpotensi fatal. Dalam kasus dugaan overdosis, perawatan suportif dan observasi paling sering diindikasikan dan diberikan secara bertahap sesuai dengan tingkat keparahan dan durasi gejala. Flumazenil secara unik dianggap sebagai "penawar" yang secara khusus menangkal efek merusak sistem saraf pusat yang disebabkan oleh mekanisme kerja benzodiazepin, meskipun umumnya tidak diindikasikan sesuai dengan tingkat keparahan gejala jika ada pilihan pengobatan lain, dan sering kali memiliki banyak konsekuensi yang merusak yang harus dipertimbangkan secara cermat sebelum pemberian potensial apa pun.[27]

Farmakologi

Klordiazepoksida bekerja pada situs alosterik benzodiazepin yang merupakan bagian dari kompleks reseptor/saluran ion GABAA, dan ini menghasilkan peningkatan pengikatan neurotransmiter penghambat GABA ke reseptor GABAA sehingga menghasilkan efek penghambatan pada sistem saraf pusat dan tubuh yang mirip dengan efek benzodiazepin lainnya.[28] Klordiazepoksida juga merupakan antikonvulsan.[29]

Klordiazepoksida lebih disukai disimpan di beberapa organ termasuk jantung neonatus. Penyerapan melalui rute pemberian apa pun dan risiko akumulasi secara signifikan lebih tinggi pada neonatus. Penghentian klordiazepoksida selama kehamilan dan menyusui dianjurkan, karena klordiazepoksida dengan cepat melewati plasenta dan juga diekskresikan dalam ASI.[30] Klordiazepoksida juga menurunkan pelepasan prolaktin pada tikus.[31] Benzodiazepin bekerja melalui tempat pengikatan benzodiazepin mikromolar sebagai penghambat saluran Ca2+ dan secara signifikan menghambat penyerapan kalsium yang sensitif terhadap depolarisasi dalam sediaan terminal saraf hewan.[32] Klordiazepoksida menghambat pelepasan asetilkolina dalam sinaptosom hipokampus mencit secara in vivo. Hal ini telah ditemukan dengan mengukur penyerapan kolina afinitas tinggi yang bergantung pada natrium secara in vitro setelah praperawatan mencit secara in vivo dengan klordiazepoksida. Hal ini mungkin berperan dalam sifat antikonvulsan klordiazepoksida.[33]

Farmakokinetik

Klordiazepoksida adalah obat benzodiazepin yang bekerja lama. Waktu paruh klordiazepoksida berkisar antara 5 hingga 30 jam, tetapi memiliki metabolit benzodiazepin aktif, yakni nordiazepam, yang memiliki waktu paruh 36 hingga 200 jam.[34] Waktu paruh klordiazepoksida meningkat secara signifikan pada orang tua, yang dapat mengakibatkan kerja obat yang lama serta akumulasi obat selama pemberian berulang. Pembersihan tubuh yang tertunda dari metabolit aktif dengan waktu paruh yang lama juga terjadi pada mereka yang berusia di atas 60 tahun, yang selanjutnya memperpanjang efek obat dengan akumulasi tambahan setelah pemberian dosis berulang.[35]

Meskipun namanya klordiazepoksida, klordiazepoksida bukanlah epoksida.

Penggunaan rekreasional

Pada tahun 1963, Carl F. Essig dari Pusat Penelitian Kecanduan di Institut Kesehatan Mental Nasional menyatakan bahwa meprobamat, glutetimid, etinamat, etklorvinol, metiprilon, dan klordiazepoksida adalah obat-obatan yang kegunaannya “hampir tidak dapat diragukan lagi.” Akan tetapi, Essig melabeli “produk-produk baru” ini sebagai “obat-obatan yang dapat menimbulkan kecanduan”, seperti barbiturat yang kualitas pembentuk kebiasaannya sudah dikenal luas. Ia menyebutkan sebuah penelitian selama 90 hari tentang klordiazepoksida, yang menyimpulkan bahwa tingkat kecelakaan mobil di antara 68 pengguna adalah 10 kali lebih tinggi dari biasanya. Dosis harian peserta berkisar antara 5 hingga 100 miligram.[36]

Klordiazepoksida adalah obat yang berpotensi disalahgunakan dan sering terdeteksi dalam sampel urin pengguna narkoba yang tidak diberi resep obat tersebut.[37]

Status hukum

Secara internasional, klordiazepoksida adalah obat yang dikendalikan Jadwal IV berdasarkan Konvensi Psikotropika.[38]

Toksisitas

Pada hewan

Uji laboratorium yang menilai toksisitas klordiazepoksida, nitrazepam, dan diazepam pada spermatozoid mencit menemukan bahwa klordiazepoksida menimbulkan toksisitas pada sperma, termasuk kelainan yang melibatkan bentuk dan ukuran kepala sperma. Namun, nitrazepam menyebabkan kelainan yang lebih parah daripada klordiazepoksida.[39]

Bentuk sediaan

Klordiazepoksida tersedia dalam berbagai bentuk sediaan, baik tunggal maupun dalam kombinasi dengan obat lain di seluruh dunia. Dalam kombinasi dengan Klidinium bromida sebagai NORMAXIN-CC, dalam kombinasi dengan disiklomina sebagai NORMAXIN untuk IBS, dan dengan antidepresan amitriptilin sebagai Limbitrol.[40]

Referensi

  1. ^ Edmunds M, Mayhew M (2013). Pharmacology for the Primary Care Provider (edisi ke-4th). Mosby. hlm. 545. ISBN 9780323087902. 
  2. ^ Liljequist R, Palva E, Linnoila M (1979). "Effects on learning and memory of 2-week treatments with chlordiazepoxide lactam, N-desmethyldiazepam, oxazepam and methyloxazepam, alone or in combination with alcohol". International Pharmacopsychiatry. 14 (4): 190–8. doi:10.1159/000468381. PMID 42628. 
  3. ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). Analogue-based Drug Discovery (dalam bahasa Inggris). John Wiley & Sons. hlm. 535. ISBN 9783527607495. 
  4. ^ Ban TA (2006). "The role of serendipity in drug discovery". Dialogues in Clinical Neuroscience. 8 (3): 335–44. doi:10.31887/DCNS.2006.8.3/tban. PMC 3181823 alt=Dapat diakses gratis. PMID 17117615. 
  5. ^ Marshall KP, Georgievskava Z, Georgievsky I (June 2009). "Social reactions to Valium and Prozac: a cultural lag perspective of drug diffusion and adoption". Research in Social & Administrative Pharmacy. 5 (2): 94–107. doi:10.1016/j.sapharm.2008.06.005. PMID 19524858. 
  6. ^ Sternbach LH (June 1972). "The discovery of librium". Agents and Actions. 2 (4): 193–6. doi:10.1007/BF01965860. PMID 4557348. 
  7. ^ "Pharmacological and clinical-studies on valium: a new psychotherapeutic agent of the benzodiazepine class" (PDF). 1980-11-24. Diakses tanggal 2019-05-23. 
  8. ^ Cooper JR, Bloom FE, Roth RH (January 15, 1996). The Complete Story of the Benzodiazepines (edisi ke-seventh). USA: Oxford University Press. ISBN 0-19-510399-8. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2008-03-15. Diakses tanggal 7 Apr 2008. 
  9. ^ The New York Times (28 February 1960). "Help For Mental Ills (Reports on Tests of Synthetic Drug Say The Results are Positive)". The New York Times. USA. hlm. E9. 
  10. ^ Sternbach LH (June 1972). "The discovery of librium". Agents and Actions. 2 (4): 193–6. doi:10.1007/BF01965860. PMID 4557348. 
  11. ^ "Chlordiazepoxide 10mg Capsules - Summary of Product Characteristics" (dalam bahasa Inggris). UK Electronic Medicines Compendium. 19 December 2012. Diarsipkan dari versi asli tanggal 23 April 2017. Diakses tanggal 23 April 2017. 
  12. ^ "Chlordiazepoxide" (dalam bahasa Inggris). MedlinePlus Drug Information. February 15, 2017. 
  13. ^ Liu GG, Christensen DB (2002). "The continuing challenge of inappropriate prescribing in the elderly: an update of the evidence". Journal of the American Pharmaceutical Association. 42 (6): 847–57. doi:10.1331/108658002762063682. PMID 12482007. 
  14. ^ Authier N, Balayssac D, Sautereau M, Zangarelli A, Courty P, Somogyi AA, Vennat B, Llorca PM, Eschalier A (November 2009). "Benzodiazepine dependence: focus on withdrawal syndrome". Annales Pharmaceutiques Françaises. 67 (6): 408–13. doi:10.1016/j.pharma.2009.07.001. PMID 19900604. 
  15. ^ Iqbal MM, Aneja A, Fremont WP (May 2003). "Effects of chlordiazepoxide (Librium) during pregnancy and lactation". Connecticut Medicine. 67 (5): 259–62. PMID 12802839. 
  16. ^ Iqbal MM, Sobhan T, Ryals T (January 2002). "Effects of commonly used benzodiazepines on the fetus, the neonate, and the nursing infant". Psychiatric Services. 53 (1): 39–49. doi:10.1176/appi.ps.53.1.39. PMID 11773648. 
  17. ^ Kripke DF (February 2016). "Mortality Risk of Hypnotics: Strengths and Limits of Evidence" (PDF). Drug Safety. 39 (2): 93–107. doi:10.1007/s40264-015-0362-0 alt=Dapat diakses gratis. PMID 26563222. 
  18. ^ drugs. "Chlordiazepoxide patient advice including side-effects". drugs.com. Diakses tanggal April 7, 2008. 
  19. ^ Nabeshima T, Tohyama K, Ichihara K, Kameyama T (November 1990). "Effects of benzodiazepines on passive avoidance response and latent learning in mice: relationship to benzodiazepine receptors and the cholinergic neuronal system". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 255 (2): 789–94. PMID 2173758. 
  20. ^ McNamara RK, Skelton RW (March 1992). "Assessment of a cholinergic contribution to chlordiazepoxide-induced deficits of place learning in the Morris water maze". Pharmacology Biochemistry and Behavior. 41 (3): 529–38. doi:10.1016/0091-3057(92)90368-p. PMID 1316618. 
  21. ^ Antkiewicz-Michaluk L, Grabowska M, Baran L, Michaluk J (1975). "Influence of benzodiazepines on turnover of serotonin in cerebral structures in normal and aggressive rats". Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis. 23 (6): 763–7. PMID 1241268. 
  22. ^ "FDA expands Boxed Warning to improve safe use of benzodiazepine drug". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 23 September 2020. Diakses tanggal 23 September 2020.  Artikel ini memuat teks dari sumber tersebut, yang berada dalam ranah publik.
  23. ^ Crawley JN, Marangos PJ, Stivers J, Goodwin FK (January 1982). "Chronic clonazepam administration induces benzodiazepine receptor subsensitivity". Neuropharmacology. 21 (1): 85–9. doi:10.1016/0028-3908(82)90216-7. PMID 6278355. 
  24. ^ Committee on the Review of Medicines (March 1980). "Systematic review of the benzodiazepines. Guidelines for data sheets on diazepam, chlordiazepoxide, medazepam, clorazepate, lorazepam, oxazepam, temazepam, triazolam, nitrazepam, and flurazepam". British Medical Journal. 280 (6218): 910–2. doi:10.1136/bmj.280.6218.910. PMC 1601049 alt=Dapat diakses gratis. PMID 7388368. 
  25. ^ MacKinnon GL, Parker WA (1982). "Benzodiazepine withdrawal syndrome: a literature review and evaluation". The American Journal of Drug and Alcohol Abuse. 9 (1): 19–33. doi:10.3109/00952998209002608. PMID 6133446. 
  26. ^ Moretti M, Montali S (September 1982). "[Fetal defects caused by the passive consumption of drugs]". La Pediatria Medica e Chirurgica. 4 (5): 481–90. PMID 6985425. 
  27. ^ Kang M, Galuska MA, Ghassemzadeh S. Benzodiazepine Toxicity. [Updated 2023 Jun 26]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482238/
  28. ^ Skerritt JH, Johnston GA (May 1983). "Enhancement of GABA binding by benzodiazepines and related anxiolytics". European Journal of Pharmacology. 89 (3–4): 193–8. doi:10.1016/0014-2999(83)90494-6. PMID 6135616. 
  29. ^ Chweh AY, Swinyard EA, Wolf HH, Kupferberg HJ (February 1985). "Effect of GABA agonists on the neurotoxicity and anticonvulsant activity of benzodiazepines". Life Sciences. 36 (8): 737–44. doi:10.1016/0024-3205(85)90193-6. PMID 2983169. 
  30. ^ Olive G, Dreux C (January 1977). "[Pharmacologic bases of use of benzodiazepines in peréinatal medicine]". Archives Françaises de Pédiatrie. 34 (1): 74–89. PMID 851373. 
  31. ^ Grandison L (1982). "Suppression of prolactin secretion by benzodiazepines in vivo". Neuroendocrinology. 34 (5): 369–73. doi:10.1159/000123330. PMID 6979001. 
  32. ^ Taft WC, DeLorenzo RJ (May 1984). "Micromolar-affinity benzodiazepine receptors regulate voltage-sensitive calcium channels in nerve terminal preparations" (PDF). Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PDF). 81 (10): 3118–22. Bibcode:1984PNAS...81.3118T. doi:10.1073/pnas.81.10.3118 alt=Dapat diakses gratis. PMC 345232 alt=Dapat diakses gratis. PMID 6328498. 
  33. ^ Miller JA, Richter JA (January 1985). "Effects of anticonvulsants in vivo on high affinity choline uptake in vitro in mouse hippocampal synaptosomes". British Journal of Pharmacology. 84 (1): 19–25. doi:10.1111/j.1476-5381.1985.tb17368.x. PMC 1987204 alt=Dapat diakses gratis. PMID 3978310. 
  34. ^ Ashton CH. (April 2007). "Benzodiazepine equivalency table". Diarsipkan dari versi asli tanggal September 28, 2007. Diakses tanggal September 23, 2007. 
  35. ^ Vozeh S (November 1981). "[Pharmacokinetic of benzodiazepines in old age]". Schweizerische Medizinische Wochenschrift. 111 (47): 1789–93. PMID 6118950. 
  36. ^ The New York Times (30 December 1963). "Warning Is Issued On Tranquilizers". The New York Times. USA. hlm. 23. 
  37. ^ Garretty DJ, Wolff K, Hay AW, Raistrick D (January 1997). "Benzodiazepine misuse by drug addicts". Annals of Clinical Biochemistry. 34 (Pt 1): 68–73. doi:10.1177/000456329703400110 alt=Dapat diakses gratis. PMID 9022890. 
  38. ^ Psychotropic Substances. New York: United Nations International Narcotics Control Board. 2016. hlm. 27. ISBN 978-92-1-048165-6. 
  39. ^ Kar RN, Das RK (1983). "Induction of sperm head abnormalities in mice by three tranquilizers". Cytobios. 36 (141): 45–51. PMID 6132780. 
  40. ^ Drugs.com Drugs.com: International availability of chlordiazepoxide Page accessed April 24, 2015

Pranala luar