對封鎖很快便導致該城居民因飢荒而被迫集體逃出城市。此外,圍城對他們施加的限制、威尼斯無法適當地供應和保護城市、威尼斯侵犯他們的習慣權利以及當地威尼斯官員猖獗的暴利行為,導致城市內逐漸形成了一股贊成投降的勢力,並獲廣大民眾的支持。該城市的大主教西蒙(英语:Symeon of Thessalonica)曾鼓勵他的信徒們抵抗,然而到了1426年,由於威尼斯顯然無法靠自己來確保和平,他們大多數都開始傾向於投降,藉以避免日後伴隨著強行征服而將遭受的掠奪。雪上加霜的是,威尼斯試圖尋找盟友來對抗鄂圖曼帝國的行動最終以失敗告終:其他的國家或政權要碼不予理會,要碼敵視威尼斯自己,要碼已被鄂圖曼帝國擊敗了。
據該城的大主教西蒙(英语:Symeon of Thessalonica)(於1416/17-1429年任職)稱,他和專制君主安德洛尼卡一直向君士坦丁堡求援,然而帝國的資源先然不足,並全神專注地解決自身問題,最終後者派出一個不知名之指揮官前來,但他既沒有帶兵,也沒有帶錢,他提議設立一個公民共同基金來支持軍防,但是很快便遭到了強烈反對,尤其是那些必然會首當其衝的富有貴族,平民百姓同樣也不願意出錢;而當鄂圖曼帝國提出和平解決的消息傳來時,這些平民只要在專制君主安德洛尼卡離開了這座城市後,甚至會為了與鄂圖曼帝國和解而不惜製造騷亂。[23]
最後在7月7日的大議會會中,安德洛尼卡的要求被接受了。之後,大議會向愛琴海的威尼斯領地──尼格羅蓬特、諾普利亞、蒂諾斯和米科諾斯,以及納克索斯公國(英语:Duchy of the Archipelago)的附庸──發出通知,要他們準備船隻準備佔領該城,而該國在君士坦丁堡的拜洛(英语:Bailo of Constantinople)則被指示獲得曼努埃爾皇帝的同意。[35][36]一周後,桑托·維尼爾和尼科洛·喬治被任命為大特使(英语:Provveditore),他們的任務是前往希臘,如果專制君主安德洛尼卡同意的話,他們將接管這座城市並透過僱傭軍隊來安排其防禦。隨後喬治前去覲見鄂圖曼蘇丹並告訴他,威尼斯已經收購了該城市,並澄清這是防止對蘇丹懷有敵意的其他基督徒所實施的權宜之計。此外,特使們還要安排蘇丹與威尼斯之間,及蘇丹與曼努埃爾皇帝之間的和平會議。[37][38]曼努埃爾皇帝顯然同意了這一提議:在1423年9月14日,六艘威尼斯帆船與一艘拜占庭帆船一起進入了塞薩洛尼卡港,當地的居民將入城的威尼斯人視為救世主。對於塞薩洛尼卡居民來說,威尼斯的統治不僅意味著突厥人的安全(大約五千名鄂圖曼軍隊正在圍攻這座城市),而且更直接地意味著供應補給的安全流動。[24][30][39]
威尼斯在安納托利亞的艾登侯國中可能有一個願意這麼做的盟友,即伊茲密爾奧盧·朱奈德貝伊(英语:Junayd of Aydın)。朱奈德是一位有能力且精力充沛的君主,他試圖與另一個侯國卡拉曼侯國結為反鄂圖曼聯盟,並透過另一個鄂圖曼王子伊茲梅爾來到魯米利亞,繼而重啟鄂圖曼內戰。作為回應,穆拉德與威尼斯的對手熱那亞結盟,同時封鎖艾登侯國的海岸,不讓伊茲梅爾啟航,最終朱奈德於1425年被制伏,使威尼斯失去了他的協助。[47]1424年2月,穆拉德與拜占庭締結了和約,使後者幾乎歸還了他們在1403年獲得的所有土地,僅剩君士坦丁堡及其周邊地區,並再次淪為鄂圖曼帝國的附庸。[47][51]
在塞薩洛尼卡的整體對抗期間,鄂圖曼不斷地騷擾位於阿爾巴尼亞的威尼斯領地。[73]1428年初春,鄂圖曼艦隊對希臘的威尼斯領地發動一次大規模襲擊:共有40-65船突擊优卑亚岛,俘虜了七百名威尼斯公民,然後繼續突襲了摩里亞西南部的兩個威尼斯前哨,摩登(英语:Methoni, Messenia)和科倫之周邊地區。當這個消息於4月22日傳到威尼斯本土後,儘管前一年的圭多·達卡諾率領的艦隊還在國外,但一支由15艘帆船組成的近衛艦隊被獲准在安德里亞·莫塞尼戈指揮下,追捕鄂圖曼掠奪者,[73][74]然由於先前達卡諾的艦隊在加里波利被鄂圖曼-基督教聯軍艦隊擊敗,這支新艦隊直到9月才啟航,[75]再加上納克索斯公爵喬瓦尼二世·克里斯波(英语:John II Crispo)的叛逃,鄂圖曼海軍的威脅在此時變得尤為嚴重:儘管他是威尼斯的公民兼附庸,但鄂圖曼帝國對他的財產壓力越來越大,最後迫使大議會授權他與鄂圖曼帝國簽訂單獨的和平條約,而克里斯波也照辦了。結果,克里斯波被迫在突厥人的突襲中有效地協助他們,並停止透過信標,向优卑亚岛上的威尼斯人發出鄂圖曼帝國突襲即將到來的信號。[73]1429年3月上旬,一支鄂圖曼艦隊甚至出現在塞薩洛尼卡附近的海面上,並俘獲了兩艘威尼斯船隻。[76]
根據威尼斯參議員安德里亞·蘇里亞諾的說法,威尼斯平均每年在這場看似毫無結果的衝突中花費60,000達克特,但他們自己卻不願將資源全部投入到塞薩洛尼卡;並且它還很靠近鄂圖曼帝國的權力中心:這使得他們能否長期保持現狀之能力令人懷疑,而與此同時,離家鄉更近的威尼斯本土正在與米蘭公國就北義大利的控制權發生衝突(英语:Wars in Lombardy)。[77][78]威尼斯長期以來一直試圖避免向鄂圖曼宣戰,但現在它別無選擇:丹多洛的監禁、日益增加的鄂圖曼海軍威脅(在希俄斯岛和莱斯沃斯岛的熱那亞領地的公開援助下),並且隨著與匈牙利戰爭的結束,威尼斯清楚地表明了,蘇丹正準備以武力解決塞薩洛尼卡問題。結果在1429年3月29日,大議會經投票通過對鄂圖曼蘇丹的正式宣戰,並下令徵召更多船隻加入艦隊。[76][78][79]
在清楚自身的缺點後,威尼斯試圖與其他害怕鄂圖曼帝國層層擴張的區域統治者結盟。其中,卡拉曼的易卜拉欣二世就利用鄂圖曼對戈盧巴克進行圍攻的專注,設法控制了哈米德區(英语:Sanjak of Hamid);而到了1429年8月,在賽普勒斯的雅努斯的調解下,威尼斯與易卜拉欣得以接觸,期望可建立反穆拉德結盟。[77][86]然而,威尼斯-賽普勒斯-卡拉曼聯盟的前景並沒有繼而產生軍事聯盟,反而使鄂圖曼帝國與東地中海的另一個穆斯林強國:埃及馬木留克蘇丹國更加親密,並開啟兩國共同反對拉丁人在該地區存在的時期。[76]甚至後來威尼斯還試圖讓負有野心的帖木兒之子沙哈魯的威脅,來促使穆拉德實現和平,尤其是後者於1429年9月擊敗黑羊王朝,致使他與鄂圖曼帝國的安納托利亞領地相距甚遠之後:當代謠言稱他不僅希望恢復他父親對該地區的統治,而且還希望可以越過鄂圖曼帝國的領土進入魯米利亞,並經黑海北岸返回亞塞拜然,結果,沙哈魯仍然停在亞塞拜然過冬並不為所動。於是穆拉德即命令他的將軍哈姆扎貝伊(英语:Hamza Bey),在1430年2月率領他的部隊從安納托利亞前往歐洲,並將他派去塞薩洛尼卡。[87]
按照以往鄂圖曼對長期不降的城市之慣例,他們掠奪這座城市查達三天之久。根據阿納格諾斯特斯的說法,共有7,000名居民(包括他自己在內)被俘虜,並在巴爾幹和安納托利亞的奴隸市場上被出售,[116]儘管其中許多人隨後被塞爾維亞專制公久拉吉·布蘭科維奇贖回。[113]這座城市的許多古蹟在這場洗劫中遭受了嚴重破壞,尤其是聖迪米特里奧斯教堂:士兵們將內部的珍貴物與隱藏寶藏紛紛洗劫一空。[113]後來當蘇丹下令將大理石部分剝離,並把他們帶到其首都阿德里安堡鋪設浴室時,使損害雪上加霜。[117]到了第四天,蘇丹穆拉德親自進城,並在日後成為該市第一座清真寺的非人手所造像教堂祈禱,[118]隨後便恢復秩序,將佔領他居民房屋的士兵進行驅逐,並歸還原本的主人。[113]歷經洗劫後的城市只剩下2,000名居民倖存,[119]其中許多人後來都皈依了伊斯蘭教。[120]爾後蘇丹很快便採取措施重新填滿這座城市:他承諾,任何返回該城居住的居民,都會把他們的財產物歸原主,甚至在某些情況下會親自從麻袋中贖回俘虜。[116]除此之外,蘇丹還安置了住在馬其頓的其他地區之穆斯林與基督徒,大量空屋盡被沒收並交給定居者,大部分主要教堂則被改建為清真寺。其中突厥人主要定居在上城(英语:Upper Town (Thessaloniki)):這樣他們可以更好地控制該城。[121]
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