Xa lộ Liên tiểu bang 85 bắt đầu như một mũi chĩa tách từ Xa lộ Liên tiểu bang 65 trong thành phố Montgomery. Từ đây, I-85 đi song song với Quốc lộ Hoa Kỳ 80 cho đến khi xa lộ đến gần Tuskegee. Tại Tuskegee, I-85 rời US 80 và bắt đầu chạy song song với Quốc lộ Hoa Kỳ 29. Phần lớn đường dài, xa lộ chạy song song với Quốc lộ Hoa Kỳ 29.
Tại Georgia, Xa lộ Liên tiểu bang 85 đi tránh khỏi West Point trước khi vào vùng LaGrange. Ở đông LaGrange, I-85 giao cắt với Xa lộ Liên tiểu bang 185. Người lái xe có thể chọn I-185 để đến Columbus và Fort Benning. Họ cũng có thể nhìn thấy nhà máy nhiều tỷ đô la của Kia Motors đang xây dựng tại West Point, cách LaGrange chứng vài dặm về hướng tây nam.
I-85 tại tiểu bang Georgia được đặt tên nhưng không cắm biển dấu là Xa lộ Tiểu bang 403.
Từ LaGrange, I-85 lên hướng đông bắc đến Atlanta. Trước khi đến Atlanta, xa lộ đi qua các khu ngoại ô Newnan, College Park và East Point cũng như giao cắt với Xa lộ Liên tiểu bang 285 và tạo nên con đường đến Sân bay Quốc tế Hartsfield-Jackson Atlanta. Bên phía nam thành phố, I-85 nhập với Xa lộ Liên tiểu bang 75 để hình thành xa lộ có tên là "Downtown Connector". Ngay trước phố chính thành phố, xa lộ đi qua nơi giao cắt với I-20. Sau đó, hai xa lộ I-75 và I-85 đi qua trung tâm thành phố cho đến khi chúng tách rời và cắt chéo nhau ngay phía bắc Viện Kỹ thuật Georgia. Tại nơi chia tách, I-75 đi ra bằng ba làn xe bên phải và rồi hướng lên hướng tây bắc trong khi I-85 dùng ba làn xe bên trái và rồi đi về hướng đông bắc.
Tiếp tục đi về hướng đông bắc của Atlanta, Xa lộ Liên tiểu bang 85 tiếp tục đi qua các vùng ngoại ô đông bắc, đi tránh khỏi Chamblee và Doraville là nơi có một điểm giao cắt khác với I-285 (biệt danh là "Spaghetti Junction" có nghĩa là điểm giao cắt có hình thù như những sợi mì Ý).
Tiếp tục hướng bắc, người lái xe sẽ thấy một xa lộ liên tiểu bang nhánh ngắn, đó là Xa lộ Liên tiểu bang 985, tạo một đường nối đến Gainesville - trước khi đi qua đông bắc tiểu bang Georgia. Tại Hồ Hartwell, hồ được hình thành bởi con đập chắn trên Sông Savannah, I-85 tiến vào tiểu bang South Carolina.
Ngay đông bắc vị trí I-75 và I-85 tách nhau ở phía bắc, I-85 bị di dời về phía bắc lộ trình ban dầu của nó trong thập niên 1990 ngay từ đoạn phía đông bắc nút giao thông lập thể cho đến gần nút giao thông lập thể Xa lộ Tiểu bang 400.[3] The original route is now signed Xa lộ Tiểu bang 13.
South Carolina
Xa lộ Liên tiểu bang 85 tạo một đường giao thông chính cho vùng tây bắc của tiểu bang South Carolina, nối các trung tâm chính Greenville và Spartanburg với những trung tâm quan trọng của vùng với nhau.
Tại South Carolina, Xa lộ Liên tiểu bang 85 đi tránh qua Clemson và Anderson trên đường đến Greenville. Bắt đầu tại Anderson, I-85 mở rộng từ 4 lên 6 làn xe. Gần Powdersville, Quốc lộ Hoa Kỳ 29 nhập vào I-85 và chúng cùng chạy chung với nhau cho đến khi vượt Sông Saluda.
Xa lộ Liên tiểu bang 85 đi tránh về phía nam Greenville, nhưng có đường nối vào thành phố qua các xa lộ liên tiểu bang nhánh ngắn là I-185 và I-385. Quốc lộ Hoa Kỳ 29 tạch khỏi I-85 và nhập vào I-185 đi về phố chính Greenville. I-185 hiện nay đang được mở rộng lớn thành xa lộ thu phí ở phía nam thành phố. Tại đoạn này, xa lộ có từ 6 đến 8 làn xe, tùy vào vị trí.
Phần lớn trung tâm thương mại, học viện và công nghiệp của vùng tây bắc tiểu bang nằm dọc theo I-85, đặc biệt là ngành công nghiệp chế tạo xe hơi đang phát triển. Tổng hành dinh Bắc Mỹ của công ty Michelin cùng với nhà máy lắp ráp xe hơi Spartanburg của BMW và Trung tâm Nghiên cứu Xe Quốc tế mới thuộc Đại học Clemson được nhìn thấy từ xa lộ. Ngoài ra còn có các công ty khác có những hoạt động chính dọc theo hành lang này trong đó có Hubbell Lighting, Sara Lee Corporation, Hitachi, và General Electric. I-85 cũng đi tránh ngang Sân bay Quốc tế Greenville-Spartanburg là sân bay phục vụ vùng đô thị Greenville-Spartanburg.
Thay vì đi vào thành phố Spartanburg, I-85 đi tránh ngang thành phố ở phía bắc. Lộ trình củ của nó hiện nay được cắm biển là Xa lộ vòng Thương mại 85 và được AASHTO chấp thuận ngày 22 tháng 4 năm 1995.[4]
Phía bắc Spartanburg, I-85 thu hẹp từ 6 xuống 4 làn xe và đi tránh qua thành phố Gaffney. Tại Gaffney, người lái xe có thể nhìn thấy Peachoid, một tháp nước lớn trên đỉnh có hình quả đào là loại trái cây quan trọng nhất của tiểu bang.
Phần lớn địa hình giữa thành phố Spartanburg và ranh giới North Carolina có bản tính là nông thôn.
Tại Charlotte, I-85 đi tránh Sân bay Quốc tế Charlotte-Douglas và quay hướng đông bắc ngay trước khi đến trung tâm thành phố Charlotte; như thế I-85 đi tránh khỏi trung tâm thành phố để đi về phía bắc.
Điểm giao cắt giữa I-85 và Xa lộ Liên tiểu bang 77 phía bắc trung tâm thành phố Charlotte có cấu hình kỳ lạ. Trong khi I-85 đi bên dưới I-77 thì những làn xe chiều hướng bắc của I-77 nằm ở phía tây của những làn xe chiều hướng nam của I-77. Các làn xe trên I-77 trở lại vị trí đúng của nó ở phía bắc và nam của nút giao thông lập thể này.
Tại mốc dặm số 98, các làn xe đi hướng bắc của I-85 cắt ngang bên dưới các làn xe đi hướng nam và chúng quay trở lại vị trí đúng gần mốc dặm 102.
Tiếp tục về hướng bắc, I-85 đi qua hay đi gần Salisbury, Lexington và High Point trước khi đến Greensboro. Tại Greensboro, I-85 chuyển đổi sang lộ trình mới, tránh xa khu phố chính thành phố. Tại Lối ra số 120, Xa lộ Thương mại Liên tiểu bang 85 (đường củ của I-85 đi qua phố chính) kết thúc và Xa lộ Liên tiểu bang 73 bắt đầu một đoạn trùng ngắn với I-85 và tách ra tại Lối ra số 122. I-85 giao cắt với I-73 mới dành cho người lái xe đi hướng tây đến Winston-Salem (qua ngã I-40). Lộ trình củ của I-85 gần phố chính Greensboro nhất (hiện nay là Xa lộ Thương mại Liên tiểu bang 85/Xa lộ Liên tiểu bang 40) cũng là nơi ghét tiếng vì có nhiều vụ tại nạn giao thông và có biệt danh là "Thung lũng Chết".
Từ Durham, I-85 quay hướng đông bắc và đi về phía tiểu bang Virginia.
Virginia
Từ ranh giới tiểu bang Virginia, xa lộ đi qua South Hill và McKenney trước khi đi vào một khu rừng lớn có nhiều cây. Sau khu rừng, Xa lộ Liên tiểu bang 85 đến Petersburg và kết thúc tại Xa lộ Liên tiểu bang 95. Xa lộ có một đoạn ngắn dùng chung biển chỉ dẫn với Quốc lộ Hoa Kỳ 460 cách Petersburg vài dặm về phía tây trong Quận Dinwiddie.
Đoạn đường 4 dặm (6 km) còn lại của I-85 gần Petersburg trước đây từng là điểm đầu phía nam của Xa lộ thu phí Richmond-Petersburg là xa lộ được xây dựng xong vào năm 1958. Xa lộ này ngưng thu phí năm 1992 sau khi Xa lộ Liên tiểu bang 295 xây xong.[5]
Trước quyết định gia tăng tốc độ giới hạn lên 70 dặm một giờ vào năm 2010 của tiểu bang, đoạn đường đi I-85 qua tiểu bang Virginia và cũng là xa lộ liên tiểu bang duy nhất trong tiểu bang có biển tốc độ giới hạn cao hơn 65 dặm một giờ (105 km/giờ). Nó được lập pháp tiểu bang tăng từ 65 mph (105 km/h) lên 70 mph (113 km/h) vào ngày 1 tháng 7 năm 2006.
Điểm đầu phía bắc của I-85 nằm ở xa lộ liên tiểu bang then chốt trên duyên hải phía đông là I-95. Đây là lối đi đến nhiều thành phố lớn trong đó có Miami, Jacksonville, Washington DC, Philadelphia, Thành phố New York, Boston, etc.