Khi làm giảng viên ở Phân khoa Khoa học Đại học Paris, ông cộng tác với vợ trong nghiên cứu cấu trúc của nguyên tử, đặc biệt trong việc phóng các hạt nhân, đó là một bước quan trọng trong sự phát hiện ra neutron. Năm 1935, vợ chồng ông được trao Giải Nobel Hóa học.
Tuy nhiên cuộc Chiến tranh thế giới lần thứ hai, cũng như các nhiệm vụ hành chính của ông sau chiến tranh đã khiến phần lớn việc nghiên cứu của Joliot bị đình trệ.
Trong thời gian Đức quốc xã xâm lăng Pháp năm 1940, Joliot-Curie đã tìm được cách đưa lén các tài liệu làm việc của ông sang Anh do Hans von Halban và Lew Kowarski mang theo.
Trong thời kỳ Pháp bị chiếm đóng, ông đã tích cực hoạt động trong phong trào kháng chiến Pháp như là một thành viên của Mặt trận Dân tộc.
Collins và LaPierre trong cuốn sách "Is Paris Burning" của họ lưu ý rằng trong cuộc nổi dậy của Paris vào tháng 8 năm 1944, Joliot-Curie lúc đó đang phục vụ trong Quận Cảnh sát, đã sản xuất chai cháy cho đồng bào nổi dậy của ông, thứ vũ khí chính của quân kháng chiến để chống lại các xe tăng của Đức. Quận cảnh sát là nơi có một số vụ giao tranh dữ dội nhất trong cuộc nổi dậy.
Năm 1944 các nhà vật lý người Pháp Pierre Auger và Jules Gueron đã làm việc trong các chương trình nghiên cứu vũ khí hạt nhân của Anh tại Chalk River ở Canada. Khi Pháp đã được giải phóng, họ đã trở về Pháp để thông báo cho Frederic Joliot-Curie biết sự tiến bộ của chương trình vũ khí hạt nhân của Mỹ/Anh. Frederic đã chuyển thông tin này cho các bạn bè Liên Xô của ông. Năm 1948 ông giám sát việc xây dựng lò phản ứng nguyên tửZoé đầu tiên của Pháp.
Là một người cộng sản nhiệt tình, năm 1950 ông bị bãi nhiệm vì lý do chính trị. Joliot-Curie cũng là một trong 11 người ký tên vào Tuyên ngôn Russell-Einstein năm 1955. Mặc dù ông được giữ lại làm giáo sư tại Collège de France, nhưng khi vợ ông qua đời năm 1956, thì ông thay thế vị trí của vợ làm giáo sư Vật lý hạt nhân tại Đại học Sorbonne.
Đời tư
Frédéric và Irène trong thập niên 1940
Frédéric và Irène Curie kết hôn ngày 4.10.1926 tại Paris. Họ có hai con: Hélène Joliot sinh năm 1927, sau này cũng trở thành nhà vật lý học nổi tiếng và người con trai Pierre Joliot là nhà sinh học, sinh năm 1932.
