Народився 19 серпня1956 року в місті Лечче. Вихованець футбольної школи клубу «Лечче». Дорослу футбольну кар'єру розпочав 1973 року в основній команді того ж клубу, в якій провів один сезон, взявши участь лише у 1 матчі чемпіонату.
У 1978 році повернувся до клубу «Ювентус», за який відіграв 12 сезонів. Більшість часу, проведеного у складі «Ювентуса», був основним гравцем захисту команди. За цей час чотири рази виборював титул чемпіона Італії, ставав володарем Кубка Італії (тричі), володарем Міжконтинентального кубка. Також у складі туринського клубу сатв волдарем усіх чотирьох основних європейських футбольних кубків: Кубка чемпіонів УЄФА, Кубка Кубків УЄФА, Суперкубка УЄФА та Кубка УЄФА. Завершив професійну кар'єру футболіста виступами за команду «Ювентус» у 1990 році.
Розпочав тренерську кар'єру невдовзі по завершенні кар'єри гравця, 1991 року, увійшовши до тренерського штабу клубу «Ювентус». В подальшому входив до тренерського штабу клубу «Кальярі».
Наразі останнім місцем тренерської роботи був бельгійський «Монс», команду якого Сержіо Бріо очолював як головний тренер до 2004 року.