З 1886 року — депутат Державних зборів від Ліберальної партії. Після приходу партії до влади, з 3 листопада1903 по 18 червня1905 років — прем'єр-міністр Угорського королівства. Іштван Тиса був прихильником союзу з Німеччиною і противником антисемітизму. Виступав за економічні реформи та індустріалізацію. У 1897 році отримав титул графа.
З 1910 року — очільник Національної партії праці. У 1912 році Тиса був головою нижньої палати парламенту, а 10 червня1913 року вдруге став прем'єр міністром.
У 1914 році Іштван Тиса виступив проти війни з Сербією, адже вважав, що збільшення кількості слов'янських народів у імперії неминуче призведе до руйнації дуалістичної системи. Після отримання гарантій від Австрії щодо неприєднання сербських територій, 7 липня[6] Тиса заявив про необхідність збройного виступу проти Сербії.
Тиса був вбитий повстанцями у власному будинку в ході «революції айстр»31 жовтня1918 року внаслідок четвертого замаху на нього. У 1921 році, після повалення комуністичного режиму в Угорщині, було проведено розслідування злочину і заарештовано шість осіб, причетних до вбивства.