Севофлуран був вперше синтезований в 1968 році Бернардом Реганом («Baxter Travenol Laboratories Inc.», штат Іллінойс; з 1988 року «Baxter International Inc.»[3]) при дослідженні ряду галометилових поліфтороізопропілових естерів. Перші дані про нього були опубліковані в 1971 році.[4] Перше клінічне випробування на добровольцях датується 1981 роком[5]; незважаючи на позитивні результати, подальші клінічні дослідження севофлурану були відстрочені з огляду на те, що в той час інший інгаляційний анестетик, ізофлуран, який перебував на третій фазі клінічних випробувань, мав більш високий комерційний потенціал зважаючи на низку причин. Серед них — нестійкість севофлурану при контакті з натронним вапном, що використовується для поглинання СО2 в апаратах ШВЛ з напівзакритим контуром[6], а також більш високий рівень його біотрансформації в порівнянні з ізофлураном.[7] «Baxter Travenol» продала права на севофлуран компанії «Anaquest» («Ohmeda» / BOC); та, в свою чергу, перепродала їх японській компанії «Maruishi». «Maruishi» продовжила дослідження, і в травні 1990 року севофлуран почав випускатися в Японії і застосовуватися в клінічній практиці.[4]
Використання в медичній практиці
Севофлуран — один з найбільш часто використовуваних інгаляційних анестетиків, в тому числі в педіатричній практиці.[6] Його дія розвивається швидко, він не подразнює дихальні шляхи, а також не має запаху, тому підходить для ввідного наркозу. Севофлуран також використовується для загальної анестезії при проведенні кесаревого розтину; безпеку його застосування при природних пологах не досліджена.[8]
Точний механізм дії загальних анестетиків поки невідомий. Протягом 20 століття висувалося безліч теорій; вони будувалися на концепції про те, що всі анестетики діють за одним загальним механізмом (унітарні теорії). Провідна теорія передбачала, що ці сполуки змінюють властивості клітинних мембран, розчиняючись в них. Це припущення ґрунтується на правилі Овертон-Мейера, встановленому експериментальним шляхом. Воно свідчить, що існує прямо пропорційна залежність між коефіцієнтом розчинності масло / газ і мінімальною альвеолярною концентрацією.[9]
Однак в даний час унітарні теорії втратили актуальність; домінує концепція про те, що кожен анестетик має певний набір молекулярних і рецепторних мішеней в різних відділах головного мозку.[10] Зокрема, експериментальні дані свідчать про те, що севофлуран є антагоністом NMDA-рецепторів[11], агоністом гліцинових рецепторів[12], а також пригнічує 5НТ-3 рецептори[13][14] і Н-холінорецептори.[15]
Фармакокінетика
Мінімальна альвеолярна концентрація (МАК[Примітки 1]) севофлурану знижується зі збільшенням віку пацієнта. Так, для пацієнтів віком 25-40 років вона становить 2.1 % в кисні або 1.1 % з 65 % N2O / 35 % кисню; у віці 40-60 років вона знижується до 1.7 % в кисні або 0.9 % з 65 % N2O / 35 % кисню. З огляду на низьку розчинність севофлурану в крові, МАК досягається дуже швидко. Дія настає через 2-3 хвилини.[8]Метаболізм севофлурану відбувається в печінці за участю цитохрому P450 2E1. Близько 5 % всієї дози піддається трансформації. При цьому утворюється гексафторізопропанол і іон фтору. Метаболізм севофлурану прискорюється індукторами P450 2E1 фенобарбіталом, етанолом, ізоніазидом, що може привести до підвищення концентрації неорганічного фтору в крові. Гексафторізопропанол потім піддається кон'югації з глюкуроновою кислотою і виводиться з сечею. Аніон фтору також виводиться з сечею; близько 50 % фтору, що утворився, захоплюється кістковою тканиною.[8]
Токсичність
Сполука А
Севофлуран може піддаватися розпаду при контакті з основнимиадсорбентамиСО2 (зокрема, натронним вапном): втрачаючи HF, перетворюється на пентафторізопропенілфторметиловий ефір — сполуку А; утворюється також незначна кількість сполуки В — пентафторометоксиізопропілфторметилового ефіру. Інтенсивність розпаду севофлурана залежить від температури: чим вона вища, тим вище рівень розпаду. Подальше дефторування призводить до утворення сполук C, D і E.[16]
Вплив на нервову систему
Севофлуран, як і інші препарати для загальної анестезії, може володіти нейротоксічностю і негативно позначатися на розвитку нервової системи при застосуванні у дітей.[17] Дослідження на мишах виявили нейротоксичний ефект, що прямо залежить від дози і часу впливу анестетика.[18] У мишей вплив севофлурану індукує апоптоз нейронів гіпокампу, пригнічує нейрогенез і негативно впливає на процеси навчання і довготривалу пам'ять[19][20], проте в експериментах на макаках не було виявлено токсичних ефектів цього препарату.[21]
Побічні ефекти
Застосування севофлурану в фазі індукції може викликати такі побічні ефекти, як брадикардія, гіпотензія, ларингоспазм і обструкція дихальних шляхів. Під час фази підтримки і в післяопераційний період можуть спостерігатися гіпотонія, підвищення або зниження частоти серцевих скорочень, сонливість, запаморочення, нудота, блювота, кашель.[8]
У людей з генетичною схильністю під впливом севофлурану може виникнути злоякісна гіпертермія — гіперметаболичний розлад, що маніфестує раптовим підвищенням температури тіла, рабдоміолізом, тахікардією, ацидозом і гіперкаліємією.[22]
Протипоказання
Севофлуран не може застосовуватися у пацієнтів з відомою гіперчутливістю до севофлурану або іншого галогенованого інгаляційного анестетика, а також з відомою або можливою схильністю до злоякісної гіпертермії.[8]
Примітки
↑МАК — така альвеолярна концентрація анестетика, яка забезпечує відсутність реакції на стандартний хірургічний стимул (розріз шкіри) у 50 % хворих при тиску 760 мм рт. ст.
↑ абBarash, J. Paul G.; Cullen, Bruce F.; Stoelting, Robert K. (2013). Clinical Anesthesia. United States: Lippincott Williams & Wilkins. с. 448-460, 672. ISBN0781757452.
↑Xiao, H. та ін. (2016). Learning, memory and synaptic plasticity in hippocampus in rats exposed to sevoflurane. International Journal of Developmental Neuroscience. 48: 38—49. doi:10.1016/j.ijdevneu.2015.11.001.{{cite journal}}: Перевірте значення |doi= (довідка); Явне використання «та ін.» у: |last2= (довідка)
↑Chung, W. та ін. (2015). Sevoflurane exposure during the neonatal period induces long-term memory impairment but not autism-like behaviors. Paediatric Anaesthesia. 25 (10): 1033—1045. doi:10.1016/j.ijdevneu.2015.11.001.{{cite journal}}: Перевірте значення |doi= (довідка); Явне використання «та ін.» у: |last2= (довідка)
↑Song, Q. та ін. (2015). Sevoflurane induces neurotoxicity in young mice through FAS/FASL signaling. Genetics and Molecular Research. 14 (4): 18059—18068. doi:10.4238/2015.December.22.32.{{cite journal}}: Перевірте значення |doi= (довідка); Явне використання «та ін.» у: |last2= (довідка)
↑Zhou, L. та ін. (2015). Neonatal exposure to sevoflurane may not cause learning and memory deficits and behavioral abnormality in the childhood of Cynomolgus monkeys. Scientific Reports. 5: 11145. doi:10.1038/srep11145.{{cite journal}}: Перевірте значення |doi= (довідка); Явне використання «та ін.» у: |last2= (довідка)
