Нуклеофільне ароматичне заміщення (англ. nucleophilic aromatic substitution) — серія механізмів, що описують реакції нуклеофільного заміщення на ароматичному кільці. Формально цей тип реакцій можна віднести до реакцій нуклеофільного заміщення на ненасиченому атомі вуглецю, однак через особливі властивості ароматичних сполук йому зазвичай присвячується окремий розділ. Основні принципи нуклеофільного заміщення описані у відповідній статті:

Через плоску структуру ароматичних кілець реакція ніколи не протікає за механізмом S_N2: тилова нуклеофільна атака має відбуватись з центру кільця, що не є можливим.^[1]

Водночас механізм S_N1 спостерігається лише у виключних випадках, оскільки феніл-катіон є енергетично невигідним через відсутність будь-якої стабілізації:^[1]

Механістичною альтернативою може бути механізм приєднання-елімінування, як і у випадку нуклеофільного ацильного заміщення, але існують також інші механізми; повну класифікацію представлено нижче:

• Приєднання-елімінування (скорочено S_NAr);
• Елімінування-приєднання (також знане як ариновий механізм);
• Механізм S_N1 (через феніл-катіон) (напр. реакція Шимана);
• Вікарне нуклеофільне заміщення (VNS);
• Механізм ANRORC;
• Радикально-нуклеофільне ароматичне заміщення (S_RN1, напр. реакція Зандмеєра).

Загальну схему механізму S_NAr представлено нижче на прикладі заміщеного бензену:

Під час атаки нуклеофіл взаємодіє з вільною π*-орбіталлю ароматичного кільця; завдяки цьому стає можливим нуклеофільне приєднання — але водночас порушується ароматичність. Утворений карбаніон є ізоелектронним із лінійним пентадієніл-аніоном.^[1] Таким чином, нуклеофільне ароматичне заміщення є енергетично невигідним, якщо відповідний карбаніон не зазнає належної стабілізації в позиціях орто- і пара-, і такі реакції будуть проходити лише за дуже жорстких умов. Найкраще негативний заряд стабілізують електроноакцепторні групи (-NO₂ > -CN > -CHO > -CRO),^[2] а електронодонорні групи, навпаки, дестабілізують його. Це є дзеркальною протилежністю до властивостей диригуючих груп в електрофільному ароматичному заміщенні:

У випадку влучно підібраного субстрату з електроноакцепторними групами (EWG) в орто- і/або пара-положенні до відхідної групи можливе утворення особливих реактивних інтермедіатів — комплексів Мейзенгеймера — які були підтверджені спектроскопічним шляхом або навіть ізольовані.^[3][4][5] Вони виникають, коли EWG може приймати на себе негативний заряд, утворюючи подвійний зв'язок з атомом вуглецю, з яким вона пов'язана:

З усім тим, комплекси Мейзенгеймера мають вищу потенціальну енергію, аніж вихідний субстрат, тому процес приєднання нуклеофіла проходить повільно — цей крок і є швидкістьвизначальним.^[1] На відміну від реакцій аліфатичного нуклеофільного заміщення, тут відхідна група відіграє іншу роль, що підтверджується спадом швидкості реакцій S_NAr при Х = F >> Cl > Br > I,^[6][7] що є прямою протилежністю очікуваній реактивності у випадку аліфатичного заміщення. Це зумовлено тим, що більш електронегативі відхідні групи сильніше поляризують зв'язок C–X, що робить стадію приєднання більш сприятливою.^[1]

Однак, при тому, що серед галогенів така закономірність зберігається завжди, в ширшому сенсі швидкість реакції ще залежить від інших замісників, а також від нуклеофіла. Так, при нуклеофільному заміщенні на 1-Х-2,4-динітробензені швидкість реакції спадає в ряду Х = F ~ NO₂ > OC₆H₄NO₂(p) > Cl > OC₆H₅ > SC₆H₄NO₂(p), якщо в якості нуклеофіла виступає метоксид MeO^-, і Х = NO₂ >> F > Cl > OC₆H₄NO₂ ~ SC₆H₄NO₂ > OC₆H₅, якщо в якості нуклеофіла виступає тіофенолят PhS^-.^[8]

Механізм елімінування-прирєднання (англ. elimination-addition mechanism),^[1] також знаний як бензіновий механізм (англ. benzyne mechanism),^[9] виникає у випадках реакцій галогеноаренів з нуклеофілом в присутності дуже сильної основи. Цей механізм має дві основні відмінності від S_NAr:

1. Така реакція призводить не тільки до іпсо-заміщення, а також і до т. зв. сіне-заміщення^[en],^[10] що пояснюється утворенням аринового інтермедіату — 1,2-дегідробензену, або бензіну (не плутати з бензином):

   

2. Швидкість реакції спадає в послідовності Х = Br > I > Cl > F (при проведенні реакції з амідом калію^[en] в рідкому амоніаку). Це свідчить проти механізму S_NAr.^[11] Така дивна послідовність пояснюється зміною в природі лімітуючого кроку реакції: у випадку броміду і йодиду лімітуючим кроком є відщеплення відхідної групи (як у випадку S_NAr, швидкість реакції має спадати в порядку F > Cl > Br > I), а у випадку хлориду і фториду — відщеплення протона (швидкість реакції спадає в порядку, як у реакцій S_N1: I > Br > Cl > F).^[9]

Якщо бензенове кільце містить інші замісники в орто-положенні до відхідної групи, то вони можуть диригувати селективність реакції:^[12]

Таким чином, електронодонорні замісники результують сіне-продукт, а електроноакцепторні замісники — іпсо-продукт. Однак, селективність таких реакцій не дуже велика, тому у випадку монозаміщених бензінів зазвичай утворюються обидва регіоізомери.^[13]

Такий механізм не є характерним для галогеноаренів та арилсульфонатів через низьку стабільність катіона бензену; він відбувається лише у виключних випадках.^[14] Натомість, найважливішим субстратом для механізму S_N1 залишаються діазосполуки (хоча сполуки арилйодонію Ar₂I⁺ теж можуть вступати в реакції заміщення за цим механізмом).^[9]

Нуклеофільне ароматичне заміщення за типом S_N1 відбувається у два кроки; перший крок — відщеплення відхідної групи — є лімітуючим; загальна швидкість реакції відповідає кінетиці першого порядку^[15] і не залежить від концентрації нуклеофіла:^[9]

Формування арильних катіонів із діазосполук має певні механістичні особливості:

1. Формування катіона є оборотним, що було доведено в результаті ізотопного маркування атомів азоту: при реакції сполуки ${\displaystyle Ar\!-\!{}^{15}{\overset {+}{N}}\!\equiv \!N}$ залишок стартового матеріалу являв собою суміш ${\displaystyle Ar\!-\!{}^{15}{\overset {+}{N}}\!\equiv \!N}$ і ${\displaystyle Ar\!-\!{\overset {+}{N}}\!\equiv \!{}^{15}N}$.^[16]
2. Відщеплення молекули азоту відбувається у два кроки при утворенні аддукту молекули азоту й арильного катіона:^[16] ${\displaystyle Ar\!-\!N_{2}^{+}\quad \rightleftarrows \quad [Ar^{+}\!\leftarrow \!N_{2}]\quad \rightleftarrows \quad Ar^{+}+N_{2}}$.

Цей особливий тип реакцій S_NAr відбувається між нітроаренами й аніонами C–H кислот, що містять атом галогену в α-положенні до негативного заряду. В результаті атом водню на ароматичному кільці заміщується нуклеофілом, але відхідна група X^- покидає не арен, а нуклеофіл (звідси й назва «вікарне» — тобто, «замісне»). Нітрогрупа у цьому випадку стабілізує комплекс Мейзенгеймера і є основною вимогою для проведення таких реакцій:^[17]

Механізм реакції VNS дуже схожий на механізм S_NAr; різниця полягає в тому, що утворений комплекс Мейзенгеймера не відщеплює в якості відхідної групи «аніон водню» — натомість, в результаті реакції β-елімінування відщеплюється молекула HX (X є замісником на нуклеофільній сполуці, в цьому випадку X = Cl):

Замісник Z на цій схемі є одним із наведених: Z = F, Cl, Br, I, OCH₃, OPh, SCH₃, C₂H₆, ^tBu, Ph, NMe₂, CF₃, CN, SO₂CH₃, COOH.^[18] Реакції VNS також ефективно використовуються в синтезі гетероциклів (зокрема, індолів).^[19]

Механізм ANRORC (англ. addition of nucleophile, ring opening and ring closure) є типом реакцій за участю гетероциклічних субстратів, при якому ароматичне кільце спочатку розривається, а потім замикається знов.

У цьому типі реакцій, що був відкритий в 1970 році Ф. Буннетом і Дж. Кімом,^[20] починається з одноелектронного відновлення (англ. single electron reduction, SER) субстрату. Абревіатура S_RN1 означає «заміщення радикально-нуклеофільне одномолекулярне». Найвідомішим прикладом є реакція Зандмеєра.

Реакція S_RN1 не потребує активуючих замісників на ароматичному ядрі,^[21] однак основною вимогою є наявність радикального ініціатора, що здатен вступати в реакцію SER із субстратом (у випадку реакції Зандмеєра це галогенід міді(I) CuX).

Загальний механізм виглядає наступним чином:

• Ариновий механізм заміщення
• Реакції електрофільного заміщення
• Номенклатура Інґольда

• Глосарій термінів з хімії / укладачі: Й. Опейда, О. Швайка ; Ін-т фізико-органічної хімії та вуглехімії ім. Л. М. Литвиненка НАН України, Донецький національний університет. — Донецьк : Вебер, 2008. — 738 с. — ISBN 978-966-335-206-0.