Предки Доменіка Фелікса Амічі (італ.Dominic Felix Amici) були італійцями, німцями та ірландцями. Кар'єру він розпочав у водевілях, а в 1935 році дебютував в кіно, ставши до кінця десятиліття одним з провідних акторів Голлівуду. Серед його ранніх робіт ролі у фільмах «Одна на мільйон» (1936), «В старому Чикаго» (1937), «Три мушкетери» (1939) і «Історія Александра Грехема Белла» (1939). Великим проривом для нього також стала роль в номінованому на «Оскар» фільмі «Небеса можуть почекати» в 1943 році.
Ролі Амічі в кіно були настільки різноманітними і реальними, що комік Фред Аллен одного разу навіть пожартувавши, сказав: «Скоро Дон Амічі зіграє самого Дона Амічі», що той, власне, незабаром і зробив, з'явившись у фільмі «Воно у валізі!» (1945). Дон Амічі також успішно виступав на радіо, зіграв кілька помітних ролей на Бродвеї, і був частим гостем в різних телевізійних показах.
У 1983 році Амічі разом з ще одним ветераном американського кіно Ральфом Белламі успішно повернувся на великий екран в ролі одного з братів Дьюк у фільмі «Помінятися місцями». Надалі він продовжив кінокар'єру, з'явившись у фільмах «Кокон» (1985), за роль в якому він був удостоєний премії «Оскар», «Гаррі і Хендерсон» (1987), «Поїздка в Америку» (1988), «Кокон 2: повернення» (1988) і «Оскар» (1991). Його останніми ролями в кіно стала озвучка пса Шедоу у фільмі «Дорога додому: Неймовірна подорож» (1993) і роль дідуся Гаррі у фільмі «Корріна, Корріна» (1994). Роботи Дона Амічі на радіо і телебаченні були відзначені зірками на Голлівудській алеї слави.
Дон Амічі помер від раку простати в невеликому містечку в Аризоні в віці 85 років.
