Доменіко Модуньйо народився 9 січня 1928 року в італійській комуні Поліньяно-а-Маре, яка знаходиться в італійській провінції Барі. 1935 року його батько переїхав до Сан-П'єтро-Вернотіко провінції Бриндізі, де його батьки прожили до самої смерті та були поховані. Тут Доменіко ходив до початкової школи й вивчив місцеву говірку, близький до сицилійського. Навчався у середній школі сусіднього міста Лечче. З юних років він хотів стати актором і 1951 року, повернувшися з військової служби, Модуньо вступив до театральної школи. Ще під час навчання він отримав свою першу роль в екранізації п'єси «Філумена Мартурано» драматурга і режисера Едуардо де Філіппо і деяких інших фільмах.
1957 року його пісня «Lazzarella» у виконанні Ауреліо Ф'єрро посіла друге місце на «Фестивалі неаполітанської пісні» (італ.Festival della Canzone Napoletana), і Модуньйо вперше доторкнувся до популярності. 1958 року Модуньйо взяв участь у п'єсі італійського комедіографа Антоніо Аніанте «Роза з сірки» на «Фестивалі прози» у Венеції. Поворотним моментом його кар'єри у цьому ж році стала участь на фестивалі у Санремо, де разом із Джонні Дореллі він представив пісню «Nel Blu Di Blu Dipinto». Пісня стала переможницею конкурсу і мала величезний успіх у всьому світі, зокрема США. Доменіко Модуньйо отримав дві премії «Греммі», продав понад 22 млн копій платівки й поїхав представляти Італію на пісенному конкурсі «Євробачення», де посів третє місце. Наступного року Модуньйо вдруге став переможцем музичного фестивалю у Санремо з піснею «Piove», також відомої як «Ciao, ciao bambina», а 1960 року посів друге місце з композицією «Libero». Це був щасливий час для співака, який знову взяв участь у «Євробаченні». Пізніше його пісню «Io» або «Ask Me» англійською мовою заспівав Елвіс Преслі.
У 1962 році Модуньйо втретє виграв фестиваль у Санремо з піснею «Addio …, addio …», а ще через чотири роки знову представляв Італію на «Євробаченні» з піснею «Dio, come ti amo». Джек Джонс записав її англійською в альбомі 1967 року «Our Song» під назвою «Oh How Much I Love You». На хвилі популярності Модуньйо зіграв у 44 фільмах і виступив як телевізійний продюсер.
У 1970-ті Модуньйо зберіг популярність, але плавно перейшов від популярної музики до більш серйозної, класичної. Він виступав як співак, музикант, знімався на телебаченні та співав провідні партії у сучасних операх.
1986 року Доменіко Модуньйо зайнявся політикою як член італійської радикальної партії й був обраний до парламенту. Він брав активну участь у розв'язанні соціальних проблем, зокрема, боровся з нелюдськими умовами утримання пацієнтів у психіатричній лікарні «Агрідженто».
Доменіко Модуньйо помер від серцевого нападу у місті Лампедуза, 6 серпня 1994 року, у своєму будинку на березі моря. Його син Массімо пішов по стопах батька і став успішним співаком.