Siklooksijenaz

Prostaglandin-endoperoksit sentaz
Tanımlayıcılar
EC numarası 1.14.99.1
CAS numarası 9055-65-6
Veritabanları
IntEnz IntEnz view
BRENDA BRENDA entry
ExPASy NiceZyme view
KEGG KEGG entry
MetaCyc metabolic pathway
PRIAM profile
PDB structures RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum
Gene Ontology AmiGO / EGO
Siklooksijenaz-1
Prostaglandin H2 sentaz-1 kompleksinin flurbiprofen ile kristalografik yapısı[1]
Tanımlayıcılar
SembolPTGS1
Diğer sembollerCOX-1
NCBI gen5742
HGNC9604
OMIM176805
PDB1CQE
RefSeqNM_080591
UniProtP23219
Diğer veri
EC numarası1.14.99.1
LokusKro. 9 q32-q33.3
Aramak için
Yapılarİsviçre moeli
AlanlarInterPro
Siklooksijenaz-2
COX-2 seçici inhibitörü ile kompleks halinde siklooksijenaz-2 (prostaglandin sentaz-2)[2]
Tanımlayıcılar
SembolPTGS2
Diğer sembollerCOX-2
NCBI gen5743
HGNC9605
OMIM600262
PDB6COX
RefSeqNM_000963
UniProtP35354
Diğer veri
EC numarası1.14.99.1
LokusKro. 1 q25.2-25.3
Aramak için
Yapılarİsviçre moeli
AlanlarInterPro

Resmi olarak prostaglandin-endoperoksit sentaz (PTGS) olarak bilinen siklooksijenaz (COX), araşidonik asitten tromboksan ve prostasiklin gibi prostaglandinler dahil olmak üzere prostanoidlerin biyosentezinden sorumlu bir enzimdir (özellikle bir izozim ailesi, EC 1.14.99.1). Hayvan hem bağımlı peroksidaz ailesinin bir üyesi olup prostaglandin G/H sentaz olarak da bilinir. Katalizlenen spesifik reaksiyon, kısa ömürlü bir prostaglandin G2 ara maddesi yoluyla araşidonik asitten prostaglandin H2'ye dönüşümdür.[3][4]

COX'un farmasötik olarak inhibe edilmesi, inflamasyon ve ağrı semptomlarının hafifletilmesini sağlayabilir.[3] Aspirin ve ibuprofen gibi nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler) etkilerini COX inhibisyonu yoluyla gösterirler. COX-2 izozimine spesifik olanlara COX-2 inhibitörleri denir. Parasetamolün aktif metaboliti (AM404) bir COX inhibitörüdür ve terapötik etkisinin bir kısmı veya tamamı buna bağlanmıştır.[5]

Tıpta "COX" kök sembolüne "PTGS"den daha sık rastlanır. Genetikte, "PTGS" resmi olarak bu gen ve protein ailesi için kullanılmaktadır çünkü "COX" kök sembolü sitokrom c oksidaz ailesi için zaten kullanılmaktaydı. Bu nedenle, insanlarda bulunan iki izozim, PTGS1 ve PTGS2, tıbbi literatürde sıklıkla COX-1 ve COX-2 olarak adlandırılır. "Prostaglandin sentaz (PHS)", 'prostaglandin sentetaz (PHS)' ve 'prostaglandin-endoperoksit sentetaz (PES)' isimleri COX'a atıfta bulunmak için hala bazen kullanılan eski terimlerdir.

Biyoloji

Moleküler biyolojileri açısından COX-1 ve COX-2, sırasıyla yaklaşık 70 ve 72 kDa olmak üzere benzer moleküler ağırlıktadır ve %65 amino asit dizisi homolojisine ve neredeyse aynı katalitik bölgelere sahiptir. Her iki proteinin de üç alanı vardır: bir N-terminal EGF benzeri alan, küçük bir 4-helikal membran çapası ve bir çekirdek hem-peroksidaz katalitik alanı. Her ikisi de dimer oluşturur.[6] Membran çapası proteinleri endoplazmik retikulum (ER) ve mikrozom membranına sabitler.[7]

Farmakoloji

COX, antiinflamatuar ilaçlar için ortak bir hedeftir. Seçici inhibisyona izin veren izoenzimler arasındaki en önemli fark, COX-1'de 523. pozisyondaki izolösinin COX-2'de valin ile yer değiştirmesidir. COX-2'deki daha küçük Val523 kalıntısı, enzimdeki hidrofobik bir yan cebe erişime izin verir (Ile523 sterik olarak engeller). DuP-697 ve ondan türetilen koksibler gibi ilaç molekülleri bu alternatif bölgeye bağlanır ve COX-2'nin seçici inhibitörleri olarak kabul edilir.[2]

Klasik NSAİİ'ler

Başlıca COX inhibitörleri nonsteroid antiinflamatuar ilaçlardır.

Klasik COX inhibitörleri seçici değildir ve tüm COX tiplerini inhibe eder. Bunun sonucunda prostaglandin ve tromboksan sentezinin inhibisyonu inflamasyonu azaltmanın yanı sıra antipiretik, antitrombotik ve analjezik etkilere sahiptir. Prostaglandinler normalde gastrointestinal sistemde koruyucu bir role sahip olduğundan, NSAİİ'lerin en sık görülen yan etkisi gastrik mukozanın tahrişidir. Bazı NSAİİ'ler ayrıca asidiktir ve bu da gastrointestinal sistemde ek hasara neden olabilir.

Yeni NSAİİ'ler

COX-2 için seçicilik selekoksib, etorikoksib ve bu ilaç sınıfının diğer üyelerinin ana özelliğidir. COX-2 genellikle iltihaplı dokuya özgü olduğundan, COX-2 inhibitörleri ile ilişkili çok daha az gastrik irritasyon vardır ve peptik ülserasyon riski azalır. COX-2'nin seçiciliği, NSAİİ'lerin diğer yan etkilerini, özellikle de böbrek yetmezliği riskindeki artışı ortadan kaldırmıyor gibi görünmektedir ve prostasiklin (COX-2 inhibisyonu ile azaltılır) tarafından dengelenmeyen tromboksan artışı yoluyla kalp krizi, tromboz ve inme riskinde bir artış olduğunu gösteren kanıtlar vardır.[8] Rofekoksib (marka adı Vioxx) bu tür endişeler nedeniyle 2004 yılında geri çekilmiştir. Selekoksib ve etorikoksib gibi diğer bazı COX-2 seçici NSAİİ'ler halen piyasadadır.

Doğal COX inhibasyonu

Maitake gibi mutfak mantarları COX-1 ve COX-2'yi kısmen inhibe edebilir.[9][10]

Çeşitli flavonoidlerin COX-2'yi inhibe ettiği bulunmuştur.[11]

Balık yağları araşidonik aside alternatif yağ asitleri sağlar. Bu asitler COX tarafından pro-inflamatuar prostaglandinler yerine bazı anti-inflamatuar prostasiklinlere dönüştürülebilir.[12]

Hiperforinin COX-1'i aspirinden yaklaşık 3-18 kat daha fazla inhibe ettiği gösterilmiştir.[13]

Kalsitriol (D vitamini) COX-2 geninin ifadesini önemli ölçüde engeller.[14]

Düşük doz aspirin ile COX-2 inhibitörlerinin kombinasyonunda mide mukozasında potansiyel hasar artışı nedeniyle dikkatli olunmalıdır. COX-1, aspirin ile baskılandığında COX-2 yukarı regüle olur, bunun mukozal savunma mekanizmalarını güçlendirmede ve aspirinin erozyonunu azaltmada önemli olduğu düşünülmektedir.[15]

COX inhibitörlerinin kardiyovasküler yan etkileri

COX-2 inhibitörlerinin kısa süreli kullanımda bile aterotromboz riskini artırdığı bulunmuştur. 2006 yılında 138 randomize çalışma ve yaklaşık 150.000 katılımcı üzerinde yapılan bir analiz,[16] seçici COX-2 inhibitörlerinin, esas olarak iki kat artan miyokard enfarktüsü riski nedeniyle, orta derecede artmış vasküler olay riski ile ilişkili olduğunu ve ayrıca bazı geleneksel NSAİİ'lerin (diklofenak ve ibuprofen gibi, ancak naproksen değil) yüksek doz rejimlerinin vasküler olay riskinde benzer bir artışla ilişkili olduğunu göstermiştir.

Ancak bu kanıt, 24.081 katılımcının yer aldığı 2016 PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen or Naproxen) çalışmasıyla çelişmektedir;[17] bu çalışma, selekoksib için hem naproksen hem de ibuprofene kıyasla daha düşük kardiyovasküler ölüm (hemorajik ölüm dahil), ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü veya ölümcül olmayan inme insidansını göstermektedir.

Balık yağları (örneğin morina karaciğeri yağı), NSAID'ler dahil diğer tedavilere göre daha az kardiyovasküler risk sağlaması nedeniyle romatoid artrit ve diğer hastalıkların tedavisinde makul bir alternatif olarak önerilmiştir.[12]

COX'un bağışıklık sistemi üzerindeki etkileri

COX-2'nin selekoksib kullanılarak inhibe edilmesinin, insan hepatosellüler karsinomunda EMT'yi hafifleten hepatositlerde immünosupresif TGFβ ekspresyonunu azalttığı gösterilmiştir.[18]

Kaynakça

  1. ^ PDB: 1CQE​; Picot D, Loll PJ, Garavito RM (January 1994). "The X-ray crystal structure of the membrane protein prostaglandin H2 synthase-1". Nature. 367 (6460). ss. 243-9. Bibcode:1994Natur.367..243P. doi:10.1038/367243a0. PMID 8121489. 
  2. ^ a b PDB: 6COX​; Kurumbail RG, Stevens AM, Gierse JK, McDonald JJ, Stegeman RA, Pak JY, Gildehaus D, Miyashiro JM, Penning TD, Seibert K, Isakson PC, Stallings WC (1996). "Structural basis for selective inhibition of cyclooxygenase-2 by anti-inflammatory agents". Nature. 384 (6610). ss. 644-8. Bibcode:1996Natur.384..644K. doi:10.1038/384644a0. PMID 8967954. 
  3. ^ a b Litalien C, Beaulieu P (2011). "Chapter 117 – Molecular Mechanisms of Drug Actions: From Receptors to Effectors". Fuhrman BP, Zimmerman JJ (Ed.). Pediatric Critical Care. 4th. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders. ss. 1553-1568. doi:10.1016/B978-0-323-07307-3.10117-X. ISBN 978-0-323-07307-3. Arachidonic acid is a component of membrane phospholipids released either in a one-step process, after phospholipase A2 (PLA2) action, or a two-step process, after phospholipase C and DAG lipase actions. Arachidonic acid is then metabolized by cyclooxygenase (COX) and 5-lipoxygenase, resulting in the synthesis of prostaglandins and leukotrienes, respectively. These intracellular messengers play an important role in the regulation of signal transduction implicated in pain and inflammatory responses. 
  4. ^ Liu J, Seibold SA, Rieke CJ, Song I, Cukier RI, Smith WL (June 2007). "Prostaglandin endoperoxide H synthases: peroxidase hydroperoxide specificity and cyclooxygenase activation". The Journal of Biological Chemistry. 282 (25). ss. 18233-44. doi:10.1074/jbc.M701235200. PMID 17462992. 
  5. ^ Högestätt ED, Jönsson BA, Ermund A, Andersson DA, Björk H, Alexander JP, Cravatt BF, Basbaum AI, Zygmunt PM (September 2005). "Conversion of acetaminophen to the bioactive N-acylphenolamine AM404 via fatty acid amide hydrolase-dependent arachidonic acid conjugation in the nervous system" (PDF). The Journal of Biological Chemistry. 280 (36). ss. 31405-12. doi:10.1074/jbc.M501489200. PMID 15987694. 
  6. ^ Nina M, Bernèche S, Roux B (2000). "Anchoring of a monotopic membrane protein: the binding of prostaglandin H2 synthase-1 to the surface of a phospholipid bilayer". European Biophysics Journal. 29 (6). ss. 439-54. doi:10.1007/PL00006649. PMID 11081405. 
  7. ^ P23219, P35354. UniProt
  8. ^ Kumar, V., Abbas, A. K., & Aster, J. C. (2017).
  9. ^ Zhang Y, Mills GL, Nair MG (December 2002). "Cyclooxygenase inhibitory and antioxidant compounds from the mycelia of the edible mushroom Grifola frondosa". Journal of Agricultural and Food Chemistry. 50 (26). ss. 7581-5. doi:10.1021/jf0257648. PMID 12475274. 
  10. ^ Zhang Y, Mills GL, Nair MG (2003). "Cyclooxygenase inhibitory and antioxidant compounds from the fruiting body of an edible mushroom, Agrocybe aegerita". Phytomedicine. 10 (5). ss. 386-90. doi:10.1078/0944-7113-00272. PMID 12834003. 
  11. ^ O'Leary KA, de Pascual-Teresa S, de Pascual-Tereasa S, Needs PW, Bao YP, O'Brien NM, Williamson G (July 2004). "Effect of flavonoids and vitamin E on cyclooxygenase-2 (COX-2) transcription". Mutation Research. 551 (1–2). ss. 245-54. doi:10.1016/j.mrfmmm.2004.01.015. PMID 15225597. 
  12. ^ a b Cleland LG, James MJ, Proudman SM (2006). "Fish oil: what the prescriber needs to know". Arthritis Research & Therapy. 8 (1). s. 202. doi:10.1186/ar1876. PMC 1526555 $2. PMID 16542466. 
  13. ^ Albert D, Zündorf I, Dingermann T, Müller WE, Steinhilber D, Werz O (December 2002). "Hyperforin is a dual inhibitor of cyclooxygenase-1 and 5-lipoxygenase". Biochemical Pharmacology. 64 (12). ss. 1767-75. doi:10.1016/s0006-2952(02)01387-4. PMID 12445866. 
  14. ^ Moreno J, Krishnan AV, Peehl DM, Feldman D (July–August 2006). "Mechanisms of vitamin D-mediated growth inhibition in prostate cancer cells: inhibition of the prostaglandin pathway". Anticancer Research. 26 (4A). ss. 2525-30. PMID 16886660. 25 Nisan 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 12 Mart 2013. 
  15. ^ Wallace, John L. (Ekim 2008). "Prostaglandins, NSAIDs, and gastric mucosal protection: why doesn't the stomach digest itself?". Physiological Reviews. 88 (4): 1547-1565. doi:10.1152/physrev.00004.2008. ISSN 0031-9333. PMID 18923189. 
  16. ^ Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C (June 2006). "Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials". BMJ. 332 (7553). ss. 1302-8. doi:10.1136/bmj.332.7553.1302. PMC 1473048 $2. PMID 16740558. 
  17. ^ Nissen SE, Yeomans ND, Solomon DH, Luscher TF, Libby P, Husni ME, Graham DY, Borer JS, Wisniewski LM, Wolski KE, Qiuqing W, Menon V, Ruschitzka F, Gaffney M, Beckerman B, Berger MF, Weihang B, Lincoff AM (December 2016). "Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis". NEJM. 375 (26). doi:10.1056/NEJMoa1611593. PMID 27959716. 
  18. ^ Ogunwobi OO, Wang T, Zhang L, Liu C (March 2012). "Cyclooxygenase-2 and Akt mediate multiple growth-factor-induced epithelial-mesenchymal transition in human hepatocellular carcinoma". Journal of Gastroenterology and Hepatology. 27 (3). ss. 566-78. doi:10.1111/j.1440-1746.2011.06980.x. PMC 3288221 $2. PMID 22097969. 

Dış bağlantılar