Birinci Haçlı seferi sırasında Anadolu'yu baştan başa geçen Haçlı orduları Ekim 1097'de Tarantolu Boemondo'nun kumandası altında Antakya'yı kuşattılar. Surlarla çevrili olan Antakya bütün kış boyunca kuşatmaya dayandı. Ancak 3 Temmuz 1098'de Haçlılar kente girebildiler ve kentin bütün Müslüman halkını toplu bir katliamla öldürdüler. Selçuklu HanedanınınMusulatabeyiKerboğa 4 gün sonra kente ulaştıysa da kenti Haçlılardan geri alamayarak geri döndü. Tarantolu Boemondo, kendini I. Boemondo adı altında kendisini Antakya Prensi ilan etti. 1100 yılında I. Boemondo Danişmendlilerin eline esir düştü.[kaynak belirtilmeli] Ancak yerine geçen yeğeni Tancred, Tarsus ve Lazkiye'yi Bizanslılardan alarak Antakya Prensliğinin sınırlarını genişletti.[3]
1187 yılında Antakya Prensliği Kudüs'teki Haçlı devletini ele geçiren Selahaddin Eyyubi'nin tehdidiyle karşı karşıya kaldı. Ancak İtalyan şehir-devletlerinin gönderdiği donanma kentin Selahaddin'in eline geçmesini önledi. Antakya Prensliği Üçüncü Haçlı seferi'ne katılmadı. Ancak bu dönemde büyük güçlüklerle Antakya'ya ulaşan Alman Haçlı ordusu 1190 yılında Anadolu topraklarında ölen kral Friedrich Barbarossa'nın cesedini Antakya'da toprağa gömdüler.
Yıkılışı
1254 yılında Antakya Prensi VI. Boemondo Kilikya Ermeni Devleti'nin prensesi Sibilla ile evlenerek iki devlet arasındaki çatışmalara son verdi. Ancak her iki devlet de gücünü kaybetmiş, MoğollarlaMemlükler arasındaki çekişmelerin ortasında kalmışlardı. Nihayet 1260 yılında Moğollarla Memlükler arasında yapılan Ayn Calut Muharebesi'nde Memlükler kazanınca, Memlük Sultanı Baybars gözünü Antakya Prensliği'ne dikti. Baybars 1268 yılında Antakya'yı eline geçirerek Antakya Prensliği'nin varlığına son verdi.