Morse besegrade den sittande senatorn Rufus C. Holman i republikanernasprimärval inför senatsvalet 1944. Morse vann sedan själva senatsvalet och omvaldes 1950. Han var en progressiv republikan och en vän av fackföreningsrörelsen. Republikanerna nominerade Dwight D. Eisenhower och Richard Nixon i presidentvalet i USA 1952. Morse lämnade partiet i protest mot nomineringen av Nixon som vicepresidentkandidat.
Morse var partipolitiskt obunden fram till 1955 då Lyndon B. Johnson övertalade honom att gå med i demokraterna. Morse omvaldes 1956 och 1962 som demokrat. Han kandiderade dessutom utan framgång i demokraternas primärval inför presidentvalet i USA 1960. Han var från början emot Vietnamkriget. Endast två senatorer röstade emot Tonkinresolutionen år 1964: demokraterna Morse och Ernest Gruening. Morse förlorade anhängare bland demokraterna då han offentliggjorde sitt stöd åt republikanen Mark Hatfield i senatsvalet 1966. Orsaken var att demokraten Robert B. Duncan stödde Johnsons krigspolitik, medan Hatfield var motståndare till kriget. Demokraterna nominerade ändå Morse i senatsvalet 1968 men han förlorade valet knappt mot Bob Packwood. Demokraterna nominerade Morse ännu en gång i senatsvalet 1972. Han förlorade mot den sittande senatorn Hatfield.