Smiley gav ut sin första roman, Barn Blind 1980, och vann 1985 års O. Henry Award för sin novell "Lily", vilken publicerades i The Atlantic Monthly. Hennes bästsäljare A Thousand Acres, en berättelse baserad på William ShakespearesKung Lear, belönades med Pulitzerpriset för skönlitteratur 1992. Den filmatiserades under samma namn 1997. 1995 skrev hon sitt enda manus för TV till ett avsnitt av Uppdrag: mord. Hennes roman The Age of Grief filmatiserades 2002 som The Secret Lives of Dentists. Hennes essä Feminism Meets the Free Market ingick i antologin Mommy Wars, 2006.
Thirteen Ways of Looking at the Novel 2005 är en fackbok som behandlar romanens historia och natur, i samma anda som E.M. Forsters tongivande Aspects of the Novel; den behandlar romanen från 1000-talets japanska roman, Murasaki ShikibusGenji monogatari till 2000-talets amerikanska chick lit.
Mellan åren 1981 och 1996 undervisade hon i kreativt skrivande vid Iowa State University.