Крвно-мождана баријера

Детаљи
ДеоНеуроимуни систем
FunctionСпречава слободан пролазак молекула и ћелија из крви у мождано ткиво и обрнуто; одржавању релативно константних нивоа хормона, хранљивих материја и воде у мозгу.
Називи и ознаке
MeSHD001812
Анатомска терминологија

Крвно-мождана баријера (КМБ) је високо селективна полупропусна граница ендотелних ћелија која спречава растворене супстанце у циркулишућој крви да неселективно пређу у екстрацелуларну течност централног нервног система где се налазе неурони.[1] Крвно-мождану баријеру формирају ендотелне ћелије зида капилара, крајњи део астроцита који покрива капилар, и перицити уграђени у капиларну базалну мембрану.[2] Овај систем омогућава пролаз неких малих молекула пасивном дифузијом, као и селективни и активни транспорт различитих хранљивих материја, јона, органских анјона и макромолекула као што су глукоза и аминокиселине које су кључне за неуралну функцију.[3]

Крвно-мождана баријера ограничава пролаз патогена, дифузију растворених материја у крви и великих или хидрофилних молекула у цереброспиналну течност, док дозвољава дифузију хидрофобних молекула (O2, CO2, хормони) и малих неполарних молекула.[4] Ћелије баријере активно транспортују метаболичке производе као што је глукоза преко баријере користећи специфичне транспортне протеине.[5] Баријера такође ограничава пролаз периферних имуних фактора, као што су сигнални молекули, антитела и имуне ћелије, у ЦНС, изолујући тако мозак од оштећења услед периферних имуних догађаја.[6]

Специјализоване мождане структуре које учествују у сензорној и секреторној интеграцији унутар можданих неуронских кола – циркумвентрикуларни органи и хороидни плексус – имају насупрот томе високо пропусне капиларе.[7]

Структура

КМБ је резултат селективности чврстих веза између ендотелних ћелија можданих капилара, ограничавајући пролаз растворених материја.[1] На граници између крви и мозга, ендотелне ћелије су непрекидно повезане овим чврстим спојевима, који се састоје од мањих подјединица трансмембранских протеина, као што су оклудин, клаудини, спојни адхезиони молекул (као што је JAM-A).[5] Сваки од ових протеина чврстог споја је стабилизован на мембрани ендотелијалне ћелије помоћу другог протеинског комплекса који укључује протеине скеле као што је протеин чврстог споја 1 (ZO1) и повезани протеини.[5]

КМБ се састоји од ендотелних ћелија које ограничавају пролаз супстанци из крви селективније него ендотелне ћелије капилара на другим местима у телу.[8] Пројекције ћелија астроцита које се називају астроцитна стопала (такође познате као „глиа лимитанс“) окружују ендотелне ћелије КМБ, пружајући биохемијску подршку тим ћелијама.[9] БББ се разликује од прилично сличне баријере крвно-цереброспиналне течности, која је функција хороидалних ћелија хороидног плексуса, и од крвно-ретиналне баријере, која се може сматрати делом читавог царства таквих баријера.

Не показују сви судови у људском мозгу својства КМБ. Неки примери овога укључују циркумвентрикуларне органе, кров треће и четврте коморе, капиларе у епифизи на крову диенцефалона и епифизу. Епифиза лучи хормон мелатонин „директно у системску циркулацију“, тако да крвно-мождана баријера не утиче на мелатонин.[10]

Развој

Чини се да је КМБ функционална до тренутка рођења. П-гликопротеин, транспортер, већ постоји у ембрионалном ендотелу.[11] Мерење можданог узимања различитих растворених материја које се преносе крвљу показало је да су ендотелне ћелије новорођенчета функционално сличне онима код одраслих, што указује да је селективна КМБ активна при рођењу.[12] Код мишева, губитак клаудин-5 током развоја је смртоносан и резултира селективним отпуштањем КМБ по величини.[13]

Функција

Део мреже капилара које снабдевају мождане ћелије.

Крвно-мождана баријера делује ефикасно како би заштитила мозак од циркулишућих патогена. Сходно томе, инфекције мозга које се преносе крвљу су ретке. Инфекције мозга које се јављају често је тешко лечити. Антитела су превелика да пређу крвно-мождану баријеру и само одређени антибиотици могу да прођу. У неким случајевима, лек се мора применити директно у цереброспиналну течност где може да уђе у мозак прелазећи крвно-ликворну баријеру.[14]

Крвно-мождана баријера може постати непропусна код одабраних неуролошких болести, као што су амиотрофична латерална склероза, епилепсија, траума мозга и едем, као и код системских болести, као што је отказивање јетре. Крвно-мождана баријера постаје пропусна током упале, потенцијално омогућавајући антибиотицима и фагоцитима да се крећу кроз КМБ.[15]

Друга функција је да помаже у одржавању релативно константних нивоа хормона, хранљивих материја и воде у мозгу – флуктуације које могу пореметити фино подешено окружење.[16]

Циркумвентрикуларни органи

За више информација погледајте: Циркумвентрикуларни органи

Циркумвентрикуларни органи (ЦВО) су појединачне структуре које се налазе у близини четврте или треће коморе у мозгу, а карактеришу их густи капилари са пермеабилним ендотелним ћелијама за разлику од крвно-мождане баријере.[17] Међу ЦВО који имају високо пропусне капиларе спадају ареа пострема, субфорникални орган, васкуларни орган завршне плочице, средишње узвишње, епифиза и три режња хипофизе.[17]

Пермеабилне капиларе сензорних ЦВО (ареа пострема, субфорникални орган, васкуларни орган завршне плочице) омогућавају брзо откривање циркулишућих сигнала у системској крви, док капилари секреторних ЦВО (средишње узвишње, епифиза и три режња хипофизе) олакшавају транспорт сигнала из мозга у крв која циркулише. Сходно томе, ЦВО пермеабилни капилари су тачка двосмерне комуникације крв-мозак за неуроендокрину функцију.[17][18]

Специјализоване пропусне зоне

Астроцити типа 1 окружују капиларе у мозгу.

Граничне зоне између можданог ткива "иза" крвно-мождане баријере и зона "отворених" за сигнале крви у одређеним ЦВО садрже специјализоване хибридне капиларе које су пропуснији од типичних можданих капилара, али нису тако пропусне као ЦВО капиларе. Такве зоне постоје на граници области пострема—nucleus tractus solitarii (НТС),[19] и средишње узвишење—хипоталамусно лучно једро.[20] Чини се да ове зоне функционишу као региони брзог транзита за мождане структуре укључене у различита нервна кола — као што су НТС и лучно језгро — да примају сигнале крви који се затим преносе у нервни излаз. Пермеабилна капиларна зона која се дели између средишњег узвишења и хипоталамуса лучног језгра је увећана широким перикапиларним просторима, олакшавајући двосмерни проток растворених материја између две структуре, и указује на то да средишње узвишење није само секреторни орган, већ може бити и сензорни орган.[21]

Терапијска истраживања

Као мета лекова

Крвно-мождану баријеру формира ендотел капилара мозга и искључује из мозга 100% неуротерапеутика великих молекула и више од 98% свих лекова са малим молекулима.[1] Превазилажење потешкоћа са испоруком терапеутских агенаса у специфичне регионе мозга представља велики изазов за лечење већине можданих поремећаја.[22] У својој неуропротективној улози, крвно-мождана баријера функционише тако да омета испоруку многих потенцијално важних дијагностичких и терапијских агенаса у мозак. Терапијски молекули и антитела који би иначе могли да буду ефикасни у дијагнози и терапији не прелазе КМБ у адекватним количинама да би били клинички ефикасни.[22] КМБ представља препреку неким лековима да стигну до мозга, тако да су за превазилажење ове баријере неки пептиди који могу природно да пређу КМБ широко истражени као систем за испоруку лекова.[23]

Механизми за циљање дроге у мозгу укључују пролазак или "кроз" или "иза" КМБ. Модалитети за испоруку лека у мозак у јединичним дозама кроз КМБ подразумевају његово ометање осмотским путем, или биохемијски употребом вазоактивних супстанци, као што је брадикинин, или чак локализованим излагањем фокусираном ултразвуку високог интензитета (ХИФУ).

Друге методе које се користе за пролазак кроз КМБ могу подразумевати употребу ендогених транспортних система, укључујући транспортере посредоване носачем, као што су носачи глукозе и аминокиселина, трансцитозу посредовану рецепторима за инсулин или трансферин, и блокирање активних транспортера ефлукса као што је п -гликопротеин. Неке студије су показале да је откривено да вектори који циљају КМБ транспортере, као што је рецептор трансферина, остају заробљени у ендотелним ћелијама капилара мозга, уместо да се преносе преко КМБ у циљано подручје.[24]

Наночестице

Нанотехнологија је под прелиминарним истраживањем због њеног потенцијала да олакша пренос лекова преко КМБ-а. Ендотелне ћелије капилара и повезани перицити могу бити абнормални код тумора, а крвно-мождана баријера можда није увек нетакнута код тумора мозга. Други фактори, као што су астроцити, могу допринети отпорности тумора мозга на терапију употребом наночестица. Молекули растворљиви у мастима тежине мање од 400 далтона могу слободно да дифундују поред КМБ путем пасивне дифузије посредоване липидима.[25]

Оштећења услед повреда и болести

Крвно-мождана баријера може бити оштећена код одабраних неуролошких болести, као што показују студије неуромиџинга Алцхајмерове болести, амиотрофичне латералне склерозе, епилепсије и трауме мозга[22] и код системских болести, као што је отказивање јетре.[1] Ефекти као што су поремећени транспорт глукозе и дегенерација ендотела могу довести до метаболичке дисфункције у мозгу и повећане пермеабилности КМБ на проинфламаторне факторе, потенцијално омогућавајући антибиотицима и фагоцитима да се крећу кроз КМБ.[22]

Историја

Артур Бидл и Р. Краус су 1898. приметили да „жучне соли“ ниске концентрације нису успеле да утичу на понашање када се убризгавају у крвоток животиња. Тако, у теорији, нису успели да уђу у мозак.[26] Две године касније, Макс Левандовски је сковао термин „крвно-мождана баријера“ 1900. године, мислећи на претпостављену полупропусну мембрану (тада названу хематоенцефалном баријером).[27]

Све време, бактериолог Пол Ерлих је проучавао бојење, процедуру која се користи у многим студијама микроскопије да би се фине биолошке структуре учиниле видљивим коришћењем хемијских боја.[28] Пошто је Ерлих убризгао неке од ових боја (нарочито анилинске боје које су тада биле широко коришћене), боја је обојила све органе неких врста животиња осим њиховог мозга. У то време, Ерлих је овај недостатак бојења приписао томе да мозак једноставно није покупио толико боје.[29]

Међутим, у каснијем експерименту 1913. године, Едвин Голдман (један од Ерлихових ученика) убризгао је боју директно у цереброспиналне течности животињског мозга. Тада је открио да је мозак постао обојен, али остатак тела није, демонстрирајући постојање поделе између њих двоје. У то време се сматрало да су сами крвни судови одговорни за баријеру, пошто није могла да се нађе очигледна мембрана.

Види још

Референце

  1. ^ а б в г Daneman, Richard; Prat, Alexandre (2015). „The Blood–Brain Barrier”. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 7 (1): a020412. PMC 4292164 Слободан приступ. PMID 25561720. doi:10.1101/cshperspect.a020412. .
  2. ^ Ballabh, Praveen; Braun, Alex; Nedergaard, Maiken (2004). „The blood–brain barrier: An overview”. Neurobiology of Disease. 16 (1): 1—13. PMID 15207256. S2CID 2202060. doi:10.1016/j.nbd.2003.12.016. .
  3. ^ Gupta, S.; S, Dhanda; Sandhir, R. (2019). „Anatomy and physiology of blood-brain barrier”. Brain Targeted Drug Delivery System. Elsevier. стр. 7—31. ISBN 978-0-12-814001-7. S2CID 91847478. doi:10.1016/b978-0-12-814001-7.00002-0. .
  4. ^ Obermeier, Birgit; Daneman, Richard; Ransohoff, Richard M. (2013). „Development, maintenance and disruption of the blood-brain barrier”. Nature Medicine. 19 (12): 1584—1596. PMC 4080800 Слободан приступ. PMID 24309662. doi:10.1038/nm.3407. .
  5. ^ а б в Stamatovic, Svetlana; Keep, Richard; Andjelkovic, Anuska (2008). „Brain Endothelial Cell-Cell Junctions: How to "Open" the Blood Brain Barrier”. Current Neuropharmacology. 6 (3): 179—192. PMC 2687937 Слободан приступ. PMID 19506719. doi:10.2174/157015908785777210. .
  6. ^ Muldoon, Leslie L.; Alvarez, Jorge I.; Begley, David J.; Boado, Ruben J.; Del Zoppo, Gregory J.; Doolittle, Nancy D.; Engelhardt, Britta; Hallenbeck, John M.; Lonser, Russell R.; Ohlfest, John R.; Prat, Alexandre; Scarpa, Maurizio; Smeyne, Richard J.; Drewes, Lester R.; Neuwelt, Edward A. (2013). „Immunologic Privilege in the Central Nervous System and the Blood–Brain Barrier”. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 33 (1): 13—21. PMC 3597357 Слободан приступ. PMID 23072749. doi:10.1038/jcbfm.2012.153. .
  7. ^ Kaur, C.; Ling, E. A. (2017). „The circumventricular organs”. Histology and Histopathology. 32 (32): 879—892. PMID 28177105. doi:10.14670/HH-11-881. .
  8. ^ Van Leeuwen, Lisanne Martine; Evans, Robert J.; Jim, Kin Ki; Verboom, Theo; Fang, Xiaoming; Bojarczuk, Aleksandra; Malicki, Jarema; Johnston, Simon Andrew; Van Der Sar, Astrid Marijke (2018). „A transgenic zebrafish model for the in vivo study of the blood and choroid plexus brain barriers using claudin 5”. Biology Open. 7 (2). PMC 5861362 Слободан приступ. PMID 29437557. doi:10.1242/bio.030494. .
  9. ^ Abbott, N. Joan; Rönnbäck, Lars; Hansson, Elisabeth (2006). „Astrocyte–endothelial interactions at the blood–brain barrier”. Nature Reviews Neuroscience. 7 (1): 41—53. PMID 16371949. S2CID 205500476. doi:10.1038/nrn1824. .
  10. ^ Gilgun-Sherki, Yossi; Melamed, Eldad; Offen, Daniel (2001). „Oxidative stress induced-neurodegenerative diseases: The need for antioxidants that penetrate the blood brain barrier”. Neuropharmacology. 40 (8): 959—975. PMID 11406187. S2CID 15395925. doi:10.1016/S0028-3908(01)00019-3. .
  11. ^ Tsai, Catherine E.; Daood, Monica J.; Lane, Robert H.; Hansen, Thor W.R.; Gruetzmacher, Elisa M.; Watchko, Jon F. (2002). „P-Glycoprotein Expression in Mouse Brain Increases with Maturation”. Neonatology. 81 (1): 58—64. PMID 11803178. S2CID 46815691. doi:10.1159/000047185. .
  12. ^ Braun, Leon D.; Cornford, Eain M.; Oldendorf, William H. (1980). „Newborn Rabbit Blood?Brain Barrier is Selectively Permeable and Differs Substantially from the Adult”. Journal of Neurochemistry. 34 (1): 147—152. PMID 7452231. S2CID 21944159. doi:10.1111/j.1471-4159.1980.tb04633.x. .
  13. ^ Nitta, Takehiro; Hata, Masaki; Gotoh, Shimpei; Seo, Yoshiteru; Sasaki, Hiroyuki; Hashimoto, Nobuo; Furuse, Mikio; Tsukita, Shoichiro (2003). „Size-selective loosening of the blood-brain barrier in claudin-5–deficient mice”. Journal of Cell Biology. 161 (3): 653—660. PMC 2172943 Слободан приступ. PMID 12743111. doi:10.1083/jcb.200302070. .
  14. ^ Daneman, Richard; Prat, Alexandre (2015). „The Blood–Brain Barrier”. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 7 (1): a020412. ISSN 1943-0264. PMC 4292164 Слободан приступ. PMID 25561720. doi:10.1101/cshperspect.a020412. 
  15. ^ Sweeney, Melanie D.; Sagare, Abhay P.; Zlokovic, Berislav V. (2018). „Blood–brain barrier breakdown in Alzheimer disease and other neurodegenerative disorders”. Nature Reviews Neurology. 14 (3): 133—150. PMC 5829048 Слободан приступ. PMID 29377008. doi:10.1038/nrneurol.2017.188. .
  16. ^ „What is the blood-brain barrier?”. qbi.uq.edu.au (на језику: енглески). 2017-04-06. Приступљено 2021-11-14. 
  17. ^ а б в Gross, Paul M.; Weindl, Adolf; Knigge, Karl M. (1987). „Peering through the Windows of the Brain”. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 7 (6): 663—672. PMID 2891718. S2CID 18748366. doi:10.1038/jcbfm.1987.120. .
  18. ^ Miyata, Seiji (2015). „New aspects in fenestrated capillary and tissue dynamics in the sensory circumventricular organs of adult brains”. Frontiers in Neuroscience. 9: 390. PMC 4621430 Слободан приступ. PMID 26578857. doi:10.3389/fnins.2015.00390 Слободан приступ. .
  19. ^ Gross, P. M.; Wall, K. M.; Pang, J. J.; Shaver, S. W.; Wainman, D. S. (1990). „Microvascular specializations promoting rapid interstitial solute dispersion in nucleus tractus solitarius”. American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. 259 (6): R1131—R1138. PMID 2260724. doi:10.1152/ajpregu.1990.259.6.R1131. .
  20. ^ Rodríguez, Esteban M.; Blázquez, Juan L.; Guerra, Montserrat (2010). „The design of barriers in the hypothalamus allows the median eminence and the arcuate nucleus to enjoy private milieus: The former opens to the portal blood and the latter to the cerebrospinal fluid”. Peptides. 31 (4): 757—776. PMID 20093161. S2CID 44760261. doi:10.1016/j.peptides.2010.01.003. .
  21. ^ Shaver, Steven W.; Pang, Judy J.; Wainman, Dan S.; Wall, Katharine M.; Gross, Paul M. (1992). „Morphology and function of capillary networks in subregions of the rat tuber cinereum”. Cell & Tissue Research. 267 (3): 437—448. PMID 1571958. S2CID 27789146. doi:10.1007/BF00319366. .
  22. ^ а б в г Sweeney, Melanie D.; Sagare, Abhay P.; Zlokovic, Berislav V. (2018). „Blood–brain barrier breakdown in Alzheimer disease and other neurodegenerative disorders”. Nature Reviews Neurology. 14 (3): 133—150. PMC 5829048 Слободан приступ. PMID 29377008. doi:10.1038/nrneurol.2017.188. .
  23. ^ De Oliveira, Ewerton Cristhian Lima; Da Costa, Kauê Santana; Taube, Paulo Sérgio; Lima, Anderson H.; Junior, Claudomiro de Souza de Sales (2022). „Biological Membrane-Penetrating Peptides: Computational Prediction and Applications”. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 12: 838259. PMC 8992797 Слободан приступ. PMID 35402305. doi:10.3389/fcimb.2022.838259 Слободан приступ. .
  24. ^ Wiley, Devin T.; Webster, Paul; Gale, Aaron; Davis, Mark E. (2013). „Transcytosis and brain uptake of transferrin-containing nanoparticles by tuning avidity to transferrin receptor”. Proceedings of the National Academy of Sciences. 110 (21): 8662—8667. PMC 3666717 Слободан приступ. PMID 23650374. doi:10.1073/pnas.1307152110 Слободан приступ. .
  25. ^ Souza, Rodrigo Marmo da Costa e.; Silva, Inaê Carolline Silveira da; Delgado, Anna Beatriz Temoteo; Silva, Pedro Hugo Vieira da; Costa, Victor Ribeiro Xavier (2018). „Focused ultrasound and Alzheimer's disease a systematic review”. Dementia & Neuropsychologia. 12 (4): 353—359. PMC 6289486 Слободан приступ. PMID 30546844. doi:10.1590/1980-57642018dn12-040003. .
  26. ^ Biedl, A; Kraus, R (1898). "Über eine bisher unbekannte toxische Wirkung der Gallensäure auf das Zentralnervensystem". Zentralbl. Inn. Med 19: 1185–1200.
  27. ^ „History of Blood-Brain Barrier | davislab.med.arizona.edu”. 2012-04-25. Архивирано из оригинала 25. 04. 2012. г. Приступљено 2022-08-16. 
  28. ^ Saunders, Norman R.; Dziegielewska, Katarzyna M.; Møllgård, Kjeld; Habgood, Mark D. (2015). „Markers for blood-brain barrier integrity: How appropriate is Evans blue in the twenty-first century and what are the alternatives?”. Frontiers in Neuroscience. 9: 385. PMC 4624851 Слободан приступ. PMID 26578854. doi:10.3389/fnins.2015.00385 Слободан приступ. .
  29. ^ „History of Blood-Brain Barrier | davislab.med.arizona.edu”. 2018-01-11. Архивирано из оригинала 11. 01. 2018. г. Приступљено 2022-08-16. 

Литература