N6-Metyladenozín

N6-Metyladenozín
N6-Metyladenozín
N6-Metyladenozín
Všeobecné vlastnosti
Sumárny vzorec C11H15N5O4
Synonymá (2R,3S,4R,5R)-2-(Hydroxymetyl)-5-[6-(metylamino)-9H-purín-9-yl]oxolán-2,3-diol
Fyzikálne vlastnosti
Molárna hmotnosť 281,272 g/mol
Ďalšie informácie
Číslo CAS 1867-73-8
Pokiaľ je to možné a bežné, používame jednotky sústavy SI.
Ak nie je hore uvedené inak, údaje sú za normálnych podmienok.

N6-Metyladenozín (m6A) je modifikovaný nukleozid, ktorý bol pôvodne identifikovaný a čiastočne charakterizovaný v 70. rokoch 20. storočia.[1][2][3][4] Je to bežná modifikácia mRNA a DNA.[5] Je prítomná u niektorých vírusov[1][4] a u väčšiny eukaryotov vrátane cicavcov,[2][3][6][7] hmyzu,[8] rastlín[9][10][11] a kvasiniek.[12][13] Takisto je prítomná v tRNA, rRNA, malej nukleárnej RNA (snRNA) a i v niekoľkých dlhých nekódujúcich RNA, napríklad Xist.[14][15]

Biosyntéza a funkcia

Metylácia adenozínu je riadená veľkým komplexom m6A metyltransferázy, ktorý obsahuje METTL3 ako podjednotku, ktorá viaže SAM.[16] In vitro tento komplex preferenčne metyluje RNA oligonukleotidy, ktoré obsahujú sekvenciu GGACU[17] a podobná preferencia bola identifikovaná in vivo na značených m6A miestach v genómovej RNA vírusu Rousovho sarkómu[18] a v mRNA hovädzieho prolaktínu.[19] Nedávnejšie štúdie charakterizovali ostatné kľúčové zložky m6A metyltransferázového komplexu u cicavcov, vrátane METTL14,[20][21] proteín asociovaný s Wilmsovým tumorom 1 (WTAP),[20][22] KIAA1429 [23] a METTL5.[24] V roku 2010 sa uvažovalo o tom, že prítomnosť m6A v mRNA je dynamická a reverzibilná,[25] čo bolo neskôr potvrdené objavom prvej m6A demetylázy, proteín asociovaný s tukovou hmotou a obezitou (FTO), v roku 2011.[26] To takisto obnovilo záujem v štúdiu m6A. Neskôr bola objavená druhá m6A demetyláza, homológ enzýmu alkB (nazývaný ALKBH5).[27]

Biologické funkcie m6A sú sprostredkované pomocou proteínov, ktoré sa viažu na RNA, ktoré špecificky rozoznávajú metylovaný adenozín. Tieto bielkoviny sa nazývajú „čítačky“ m6A. Rodina enzýmov s doménami homológnymi s T521-B (YTH), ktorá obsahuje proteíny YTHDF1, YTHDF2, YTHDF3 a YTHDC1, boli charakterizované ako priamo „čítačky“ m6A a majú konzervované miesto na viazanie m6A.[15][28][29][30][31] Inzulínu podobne rastové faktory-2 mRNA viažuce proteíny 1, 2 a 3 (IGF2BP1-3) boli takisto popísané ako nová trieda „čítačiek“ m6A.[32] IGF2BP používajú K homológne domény na selektívne rozpoznávanie RNA, ktoré obsahujú m6A, a podporujú jej transláciu a zvyšujú stabilitu.[32] Tieto "čítačky" m6A, spolu s m6A metyltransferázami ("zapisovačmi") a demetylázami ("vymazávačmi"), tvoria komplexný mechanizmus regulácie m6A, v ktorom "zapisovače" a "vymazávače" rozhodujú o rozložení a prítomnosti m6A v RNA a "čítačky" sprostredkovávajú funkcie závislé na m6A. Okrem toho bolo ukázané, že m6A sprostredkováva i štrukturálny switch, nazvaný m6A switch.[33]

Výskyt

Kvasinky

U kvasiniek Saccharomyces cerevisiae je homológ podjednotky METTL3, IME4, indukovaný v diploidných bunkách v rámci odpovede na neprítomnosť dusíka a fermentovateľného zdroja uhlíka. Je vyžadovaný na metyláciu mRNA a začiatok správnej meiózy a sporulácie.[12][13] mRNA IME1 a IM2, kľúčových regulátorov meiózy, sú známe ciele pre metyláciu a to isté platí aj o transkripte IME4.[13]

Rastliny

U rastlín je väčšina m6A prítomná v posledných 150 nukleotidoch pred poly(A) koncom mRNA.[34]

Mutácie enzýmu MTA, čo je homológ podjednotky METTL3 u Arabidopsis thaliana, majú za následok zastavenie rastu embrya v globulárnom štádiu. Zníženie m6A o 90 % u dospelých rastlín vedie k dramatickým zmenám rastu a homeotickým abnormalitám kvetov (kvety sa nevyvíjajú správne).[34]

Cicavce

Značenie m6A v ľudskej a myšej RNA viedlo k identifikácii viac ako 18 000 miest v transkriptoch, kde sa vyskytuje m6A, a viac ako 7 000 ľudských génov, ktoré obsahujú sekvenciu [G/A/U][G>A]m6AC[U>A/C] (tzv. konsenzuálna sekvencia),[14][15][35] čo odpovedá predtým odhaleným motívom, kde býva m6A prítomný (GGACU, viď vyššie). Lokalizácia jednotlivých miest, kde sa nachádza m6A, je v mnohých mRNA u ľudí a myší veľmi podobná[14][15] a transkriptómová analýza ukázala, že m6A sa nachádza v oblastiach, ktoré sú evolučne zachovávané.[14] m6A sa nachádza v dlhých vnútorných exónoch a je obzvlášť bežný v 3' UTR a poblíž stop kodónov. m6A v 3' UTR je takisto asociovaný s prítomnosťou miest, ktoré môžu viazať mciroRNA - asi 2/3 mRNA, ktoré obsahujú m6A v 3' UTR oblasti, majú aspoň jedno väzbové miesto pre microRNA.[14] Integráciou všetkých sekvencií s m6A bola vytvorená nová databáza, nazývaná RMBase, ktorá identifikovala a ukázala ~200 000 miesto v ľudskom a myšom genóme, ktoré odpovedajú prítomnosti m6A v RNA.[35]

Presné značenie m6A pomocou m6A-CLIP/IP[36] (skrátene m6A-CLIP) ukázala, že väčšina m6A sa nachádza v poslednom exóne mRNA v rôznych tkanivách/kultúrach ľudských a myších buniek[36] a že obohatenie m6A pri stop kodónoch je vlastne náhoda, pretože mnohé stop kodóny sa nachádzajú na začiatku posledných exónov, kde je skutočne vyšší výskyt m6A.[36] Vysoký výskyt m6A v poslednom exóne (≥ 70 %) umožňuje potenciálnu reguláciu 3' UTR, vrátane alternatívnej polyadenylácie.[36] Štúdia kombinujúca m6A-CLIP s rigoróznou frakcionáciou buniek ukázala, že m6A modifikácie mRNA vznikajú v nascentnej pre-mRNA a nie sú vyžadované na zostrih, ale rozhodujú o cytoplazmatickej dĺžke života mRNA.[37][38]

m6A je náchylný na dynamickú reguláciu počas vývoja i v rámci odpovedí na bunkové stimuly. Analýza m6A v RNA z myšieho mozgu ukázala, že hladina m6A je nízka počas vývoja embrya a dramaticky sa zvýši pred dovŕšením dospelosti.[14] Okrem toho platí, že umlčanie m6A metyltransferázy výrazne ovplyvňuje expresiu génov a alternatívnych zostrihov RNA, čo vedie k modulácii signálnej dráhy p53 (známeho i ako TP53) a apoptóze.[15]

m6A sa nachádza i na RNA v rámci R-slučiek (rozdelenej dvojzávitnici DNA, na ktorú je pripojená RNA, čím vzniká triplet DNA, DNA, RNA) v ľuďských bunkách, kde sa účastní regulácie stability hybridov RNA:DNA.[39]

Nedávno bol ukázaný význam m6A metylácie pre fyziologické procesy. Inhibícia m6A metylácie pomocou farmakologickej inhibície bunkovej metylácie alebo konkrétnejšie umlčaním m6A metylázy METTL3 pomocou siRNA viedlo k predĺženiu periódy circadiánneho rytmu. Naopak, zvýšená expresia METTL3 viedla ku kratšej perióde. Cicavčie cirkadiánne hodiny, ktoré sú zložené zo spätnoväzbovej transkripčnej slučky, ktorá ja prísne regulovaná, aby oscilovala s periódou približne 24 hodín, je teda extrémne senzitívna na zmeny v m6A-dependentnom spracovaní RNA, pravdepodobne kvôli prítomnosti m6A v transkriptoch potrebných génov.[40][41] Účinku globálnej inhibície metylácie na periódu cirkadiánneho rytmu u myších buniek sa dá predísť pomocou ektopickej (na nezvyčajnom mieste) expresie enzýmu z metabolizmu bakteriálnej metylácie. Myšie bunky exprimujúce tento bakteriálny proteín boli odolné voči farmakologickej inhibícii metylačného metabolizmu a navykazovali zníženie m6A metylácie mRNA alebo metylácie proteínov.[42]

Klinický význam

Vzhľadom na verzatilitu m6A v mnohých fyziologických procesoch nie je prekvapivé, že existuje spojenie medzi m6A a mnohými ľudskými chorobami. Mnohé z nich existujú kvôli mutáciám alebo ako jednonukleotidové polymorfizmy. Spojenie medzi m6A a mnohými druhmi rakoviny bolo naznačené vo výskumoch a zahŕňa rakovinu žalúda, prostaty, prsníka, pankreasu, obličiek, mezotelióm, sarkóm a leukémiu.[43][44][45][46][47][48][49][50][51][52][53][54] Čím viac dát je dostupných, tým viac vyzerá, že m6A pôsobí na delenie rakovinových buniek. Je známe, že vyčerpanie METTL3 vedie k apoptóze rakovinových buniek znižuje ich invazívnosť,[55][56] zatiaľ čo aktivácia ALKBH5 kvôli hypoxii spôsobuje rozvoj rakovinových kmeňových buniek.[57] Bolo naznačené i to, že m6A sa účastní regulácie energetickej homeostázy a obezity, keďže FTO je hlavný regulačný gén na energetický metabolizmus a obezitu. Bolo ukázané, že jednonukleotidové polymorfizmy FTO sú asociované s indexom telesnej hmotnosti (BMI) v ľudskej populácii a výskytom obezity a diabetu.[58][59][60][61][62] Takisto bol navrhnutý možný vplyv FRO na pre-adipocytovú diferenciáciu.[63][64][65] Takisto bolo skúmané spojenie medzi m6A a neurónovými poruchami. Napríklad neurodegeneratívne poruchy môžu byť ovplyvnene m6A, pretože dopamínová signalizácia je závisla na FTO a správnej metylácii m6A kľúčových signalizačných transkriptov.[66] Je známe, že mutácie HNRNPA2B1, potenciálnej „čítačky“ m6A, vedú k neurodegenercii.[67] IGF2BP1–3, nový druh m6A „čítačiek“, má onkogénnu funkciu. Zníženie či zastavenie expresie IGF2BP1–3 vedie k zníženiu expresie proteínu MYC, proliferácii buniek a tvorby kolónií ľudských rakovinových buniek.[32] Pri znížení expresiu ZC3H13, zložky m6A metyltransferázového komplexu, bola pozorovaná značná inhibícia rastu kolorektálnnych rakovinových buniek.[68] Okrem toho bolo ovplyvňuje m6A i virálne infekcie. Mnohé RNA vírusy, vrátane SC40, adenovírusu, vírusu herpesu, vírusu Rousovho sarkómu a vírusu chrípky, obsahujú m6A metylácie na vírusovej genómovej RNA.[69] Ďalšie nedávne štúdie preukázali, že regulátory m6A ovládajú úspešnosť infekcie a replikácie RNA vírusov, ako je vírus HIV, vírus hepatitídy C a Zika vírusu.[70][71][72][73][74] Tieto výsledky naznačujú, že m6A a príbuzné faktory hrajú dôležitú úlohu v regulácii životného cyklu vírusu a interakcií vírusu s hostiteľom.

Referencie

  1. ↑ a b Methylation of nuclear simian virus 40 RNAs. Journal of Virology, October 1979, s. 52–60. DOI: 10.1128/JVI.32.1.52-60.1979. PMID 232187.
  2. ↑ a b Modified nucleosides and bizarre 5'-termini in mouse myeloma mRNA. Nature, May 1975, s. 28–33. DOI: 10.1038/255028a0. PMID 1128665.
  3. ↑ a b Identification of methylated nucleosides in messenger RNA from Novikoff hepatoma cells. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, October 1974, s. 3971–5. DOI: 10.1073/pnas.71.10.3971. PMID 4372599.
  4. ↑ a b Localization of N6-methyladenosine in the Rous sarcoma virus genome. Journal of Molecular Biology, June 1977, s. 165–79. DOI: 10.1016/0022-2836(77)90047-X. PMID 196091.
  5. ↑ N6-Methyladenosine in RNA and DNA: An Epitranscriptomic and Epigenetic Player Implicated in Determination of Stem Cell Fate. Stem Cells International, 2018, s. 3256524. DOI: 10.1155/2018/3256524. PMID 30405719.
  6. ↑ 5'-Terminal and internal methylated nucleotide sequences in HeLa cell mRNA. Biochemistry, January 1976, s. 397–401. DOI: 10.1021/bi00647a024. PMID 174715.
  7. ↑ The methylated constituents of L cell messenger RNA: evidence for an unusual cluster at the 5' terminus. Cell, April 1975, s. 387–94. DOI: 10.1016/0092-8674(75)90159-2. PMID 1168101.
  8. ↑ 5'-terminal structures of poly(A)+ cytoplasmic messenger RNA and of poly(A)+ and poly(A)- heterogeneous nuclear RNA of cells of the dipteran Drosophila melanogaster. Journal of Molecular Biology, April 1978, s. 487–515. DOI: 10.1016/0022-2836(78)90350-9. PMID 418182.
  9. ↑ In maize poly(A)-containing RNA. Plant Science Letters, 1979, s. 357–361. DOI: 10.1016/0304-4211(79)90141-X.
  10. ↑ Wheat embryo ribonucleates. XIII. Methyl-substituted nucleoside constituents and 5'-terminal dinucleotide sequences in bulk poly(AR)-rich RNA from imbibing wheat embryos. Canadian Journal of Biochemistry, June 1979, s. 927–31. DOI: 10.1139/o79-112. PMID 476526.
  11. ↑ MTA is an Arabidopsis messenger RNA adenosine methylase and interacts with a homolog of a sex-specific splicing factor. The Plant Cell, May 2008, s. 1278–88. DOI: 10.1105/tpc.108.058883. PMID 18505803.
  12. ↑ a b Induction of sporulation in Saccharomyces cerevisiae leads to the formation of N6-methyladenosine in mRNA: a potential mechanism for the activity of the IME4 gene. Nucleic Acids Research, October 2002, s. 4509–18. DOI: 10.1093/nar/gkf573. PMID 12384598.
  13. ↑ a b c Yeast targets for mRNA methylation. Nucleic Acids Research, September 2010, s. 5327–35. DOI: 10.1093/nar/gkq266. PMID 20421205.
  14. ↑ a b c d e f Comprehensive analysis of mRNA methylation reveals enrichment in 3' UTRs and near stop codons. Cell, June 2012, s. 1635–46. DOI: 10.1016/j.cell.2012.05.003. PMID 22608085.
  15. ↑ a b c d e Topology of the human and mouse m6A RNA methylomes revealed by m6A-seq. Nature, April 2012, s. 201–6. DOI: 10.1038/nature11112. PMID 22575960.
  16. ↑ Purification and cDNA cloning of the AdoMet-binding subunit of the human mRNA (N6-adenosine)-methyltransferase. RNA, November 1997, s. 1233–47. PMID 9409616.
  17. ↑ Sequence specificity of the human mRNA N6-adenosine methylase in vitro. Nucleic Acids Research, October 1990, s. 5735–41. DOI: 10.1093/nar/18.19.5735. PMID 2216767.
  18. ↑ Precise localization of m6A in Rous sarcoma virus RNA reveals clustering of methylation sites: implications for RNA processing. Molecular and Cellular Biology, September 1985, s. 2298–306. DOI: 10.1128/mcb.5.9.2298. PMID 3016525.
  19. ↑ Mapping of N6-methyladenosine residues in bovine prolactin mRNA. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, September 1984, s. 5667–71. DOI: 10.1073/pnas.81.18.5667. PMID 6592581.
  20. ↑ a b A METTL3-METTL14 complex mediates mammalian nuclear RNA N6-adenosine methylation. Nature Chemical Biology, February 2014, s. 93–5. DOI: 10.1038/nchembio.1432. PMID 24316715.
  21. ↑ N6-methyladenosine modification destabilizes developmental regulators in embryonic stem cells. Nature Cell Biology, February 2014, s. 191–8. DOI: 10.1038/ncb2902. PMID 24394384.
  22. ↑ Mammalian WTAP is a regulatory subunit of the RNA N6-methyladenosine methyltransferase. Cell Research, February 2014, s. 177–89. DOI: 10.1038/cr.2014.3. PMID 24407421.
  23. ↑ Perturbation of m6A writers reveals two distinct classes of mRNA methylation at internal and 5' sites. Cell Reports, July 2014, s. 284–96. DOI: 10.1016/j.celrep.2014.05.048. PMID 24981863.
  24. ↑ The human 18S rRNA m6A methyltransferase METTL5 is stabilized by TRMT112. Nucleic Acids Research, 2019, s. 7719–7733. DOI: 10.1093/nar/gkz619. PMID 31328227. (po anglicky)
  25. ↑ Grand challenge commentary: RNA epigenetics?. Nature Chemical Biology, December 2010, s. 863–5. DOI: 10.1038/nchembio.482. PMID 21079590.
  26. ↑ N6-methyladenosine in nuclear RNA is a major substrate of the obesity-associated FTO. Nature Chemical Biology, October 2011, s. 885–7. DOI: 10.1038/nchembio.687. PMID 22002720.
  27. ↑ ALKBH5 is a mammalian RNA demethylase that impacts RNA metabolism and mouse fertility. Molecular Cell, January 2013, s. 18–29. DOI: 10.1016/j.molcel.2012.10.015. PMID 23177736.
  28. ↑ N6-methyladenosine-dependent regulation of messenger RNA stability. Nature, January 2014, s. 117–20. DOI: 10.1038/nature12730. PMID 24284625.
  29. ↑ N(6)-methyladenosine Modulates Messenger RNA Translation Efficiency. Cell, June 2015, s. 1388–99. DOI: 10.1016/j.cell.2015.05.014. PMID 26046440.
  30. ↑ Structural basis for selective binding of m6A RNA by the YTHDC1 YTH domain. Nature Chemical Biology, November 2014, s. 927–9. DOI: 10.1038/nchembio.1654. PMID 25242552.
  31. ↑ Nuclear m(6)A Reader YTHDC1 Regulates mRNA Splicing. Molecular Cell, February 2016, s. 507–519. DOI: 10.1016/j.molcel.2016.01.012. PMID 26876937.
  32. ↑ a b c 6-methyladenosine by IGF2BP proteins enhances mRNA stability and translation. Nature Cell Biology, March 2018, s. 285–295. DOI: 10.1038/s41556-018-0045-z. PMID 29476152.
  33. ↑ N(6)-methyladenosine-dependent RNA structural switches regulate RNA-protein interactions. Nature, February 2015, s. 560–4. DOI: 10.1038/nature14234. PMID 25719671.
  34. ↑ a b Adenosine Methylation in Arabidopsis mRNA is Associated with the 3' End and Reduced Levels Cause Developmental Defects. Frontiers in Plant Science, 2012, s. 48. DOI: 10.3389/fpls.2012.00048. PMID 22639649.
  35. ↑ a b RMBase: a resource for decoding the landscape of RNA modifications from high-throughput sequencing data. Nucleic Acids Research, January 2016, s. D259–65. DOI: 10.1093/nar/gkv1036. PMID 26464443.
  36. ↑ a b c d A majority of m6A residues are in the last exons, allowing the potential for 3' UTR regulation. Genes & Development, October 2015, s. 2037–53. DOI: 10.1101/gad.269415.115. PMID 26404942.
  37. ↑ 6A mRNA modifications are deposited in nascent pre-mRNA and are not required for splicing but do specify cytoplasmic turnover. Genes & Development, May 2017, s. 990–1006. DOI: 10.1101/gad.301036.117. PMID 28637692.
  38. ↑ 6A debate: methylation of mature mRNA is not dynamic but accelerates turnover. Genes & Development, May 2017, s. 957–958. DOI: 10.1101/gad.302695.117. PMID 28637691.
  39. ↑ N 6 -methyladenosine regulates the stability of RNA:DNA hybrids in human cells. Nature Genetics, January 2020, s. 48–55. DOI: 10.1038/s41588-019-0549-x. PMID 31844323.
  40. ↑ RNA-methylation-dependent RNA processing controls the speed of the circadian clock. Cell, November 2013, s. 793–806. DOI: 10.1016/j.cell.2013.10.026. PMID 24209618.
  41. ↑ m(6)A mRNA methylation: a new circadian pacesetter. Cell, November 2013, s. 740–1. DOI: 10.1016/j.cell.2013.10.028. PMID 24209613.
  42. ↑ Methylation deficiency disrupts biological rhythms from bacteria to humans.. Communications Biology, 2020, s. 211. DOI: 10.1038/s42003-020-0942-0. PMID 32376902.
  43. ↑ Genetic profile and determinants of homocysteine levels in Kazakhstan patients with breast cancer. Anticancer Research, September 2013, s. 4049–59. PMID 24023349.
  44. ↑ Clinical and genetic predictors of weight gain in patients diagnosed with breast cancer. British Journal of Cancer, August 2013, s. 872–81. Dostupné online. DOI: 10.1038/bjc.2013.441. PMID 23922112.
  45. ↑ Biochemical function of female-lethal (2)D/Wilms' tumor suppressor-1-associated proteins in alternative pre-mRNA splicing. The Journal of Biological Chemistry, January 2003, s. 3040–7. DOI: 10.1074/jbc.M210737200. PMID 12444081.
  46. ↑ Expression and roles of Wilms' tumor 1-associating protein in glioblastoma. Cancer Science, December 2012, s. 2102–9. DOI: 10.1111/cas.12022. PMID 22957919.
  47. ↑ Novel candidate genes of thyroid tumourigenesis identified in Trk-T1 transgenic mice. Endocrine-Related Cancer, June 2012, s. 409–21. DOI: 10.1530/ERC-11-0387. PMID 22454401.
  48. ↑ Association between variations in the fat mass and obesity-associated gene and pancreatic cancer risk: a case-control study in Japan. BMC Cancer, July 2013, s. 337. DOI: 10.1186/1471-2407-13-337. PMID 23835106.
  49. ↑ Wilms' tumor 1 as a novel target for immunotherapy of leukemia. Transplantation Proceedings, October 2010, s. 3309–11. DOI: 10.1016/j.transproceed.2010.07.034. PMID 20970678.
  50. ↑ Identification of an MSI-H tumor-specific cytotoxic T cell epitope generated by the (-1) frame of U79260(FTO). Journal of Biomedicine & Biotechnology, 2010-03-18, s. 841451. DOI: 10.1155/2010/841451. PMID 20339516.
  51. ↑ Association of type 2 diabetes susceptibility variants with advanced prostate cancer risk in the Breast and Prostate Cancer Cohort Consortium. American Journal of Epidemiology, December 2012, s. 1121–9. DOI: 10.1093/aje/kws191. PMID 23193118.
  52. ↑ Evaluating genome-wide association study-identified breast cancer risk variants in African-American women. PLOS ONE, 2013-04-08, s. e58350. DOI: 10.1371/journal.pone.0058350. PMID 23593120.
  53. ↑ The role of the fat mass and obesity associated gene (FTO) in breast cancer risk. BMC Medical Genetics, April 2011, s. 52. DOI: 10.1186/1471-2350-12-52. PMID 21489227.
  54. ↑ Association study of type 2 diabetes genetic susceptibility variants and risk of pancreatic cancer: an analysis of PanScan-I data. Cancer Causes & Control, June 2011, s. 877–83. DOI: 10.1007/s10552-011-9760-5. PMID 21445555.
  55. ↑ BOKAR, Joseph A.. Fine-Tuning of RNA Functions by Modification and Editing. [s.l.] : Springer Berlin Heidelberg, 2005-01-01. ISBN 9783540244950. DOI:10.1007/b106365 The biosynthesis and functional roles of methylated nucleosides in eukaryotic mRNA, s. 141–177.
  56. ↑ The m(6)A Methyltransferase METTL3 Promotes Translation in Human Cancer Cells. Molecular Cell, May 2016, s. 335–345. DOI: 10.1016/j.molcel.2016.03.021. PMID 27117702.
  57. ↑ Hypoxia induces the breast cancer stem cell phenotype by HIF-dependent and ALKBH5-mediated m6A-demethylation of NANOG mRNA. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, April 2016, s. E2047–56. DOI: 10.1073/pnas.1602883113. PMID 27001847.
  58. ↑ The bigger picture of FTO: the first GWAS-identified obesity gene. Nature Reviews. Endocrinology, January 2014, s. 51–61. DOI: 10.1038/nrendo.2013.227. PMID 24247219.
  59. ↑ A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. Science, May 2007, s. 889–94. DOI: 10.1126/science.1141634. PMID 17434869.
  60. ↑ Variant rs1421085 in the FTO gene contribute childhood obesity in Chinese children aged 3-6 years. Obesity Research & Clinical Practice, 2013, s. e14–22. DOI: 10.1016/j.orcp.2011.12.007. PMID 24331679.
  61. ↑ Polymorphisms in FTO and near TMEM18 associate with type 2 diabetes and predispose to younger age at diagnosis of diabetes. Gene, September 2013, s. 462–8. DOI: 10.1016/j.gene.2013.06.079. PMID 23860325.
  62. ↑ A link between FTO, ghrelin, and impaired brain food-cue responsivity. The Journal of Clinical Investigation, August 2013, s. 3539–51. DOI: 10.1172/jci44403. PMID 23867619.
  63. ↑ FTO-dependent demethylation of N6-methyladenosine regulates mRNA splicing and is required for adipogenesis. Cell Research, December 2014, s. 1403–19. DOI: 10.1038/cr.2014.151. PMID 25412662.
  64. ↑ FTO influences adipogenesis by regulating mitotic clonal expansion. Nature Communications, April 2015, s. 6792. DOI: 10.1038/ncomms7792. PMID 25881961.
  65. ↑ The Demethylase Activity of FTO (Fat Mass and Obesity Associated Protein) Is Required for Preadipocyte Differentiation. PLOS ONE, 2015-07-28, s. e0133788. DOI: 10.1371/journal.pone.0133788. PMID 26218273.
  66. ↑ The fat mass and obesity associated gene (Fto) regulates activity of the dopaminergic midbrain circuitry. Nature Neuroscience, August 2013, s. 1042–8. DOI: 10.1038/nn.3449. PMID 23817550.
  67. ↑ Mutations in prion-like domains in hnRNPA2B1 and hnRNPA1 cause multisystem proteinopathy and ALS. Nature, March 2013, s. 467–73. DOI: 10.1038/nature11922. PMID 23455423.
  68. ↑ Comprehensive Genomic Characterization of RNA-Binding Proteins across Human Cancers.. Cell Reports, 2 January 2018, s. 286–298. DOI: 10.1016/j.celrep.2017.12.035. PMID 29298429.
  69. ↑ NARAYAN, Prema; ROTTMAN, Fritz M.. Advances in Enzymology and Related Areas of Molecular Biology. [s.l.] : John Wiley & Sons, Inc., 1992-01-01. ISBN 9780470123119. DOI:10.1002/9780470123119.ch7 S. 255–285.
  70. ↑ Posttranscriptional m(6)A Editing of HIV-1 mRNAs Enhances Viral Gene Expression. Cell Host & Microbe, May 2016, s. 675–85. DOI: 10.1016/j.chom.2016.04.002. PMID 27117054.
  71. ↑ N(6)-methyladenosine of HIV-1 RNA regulates viral infection and HIV-1 Gag protein expression. eLife, July 2016. DOI: 10.7554/eLife.15528. PMID 27371828.
  72. ↑ Dynamics of the human and viral m(6)A RNA methylomes during HIV-1 infection of T cells. Nature Microbiology, February 2016, s. 16011. DOI: 10.1038/nmicrobiol.2016.11. PMID 27572442.
  73. ↑ Dynamics of Human and Viral RNA Methylation during Zika Virus Infection. Cell Host & Microbe, November 2016, s. 666–673. DOI: 10.1016/j.chom.2016.10.002. PMID 27773536.
  74. ↑ N6-Methyladenosine in Flaviviridae Viral RNA Genomes Regulates Infection. Cell Host & Microbe, November 2016, s. 654–665. DOI: 10.1016/j.chom.2016.09.015. PMID 27773535.

Zdroj

Tento článok je čiastočný alebo úplný preklad článku N6-Methyladenosine na anglickej Wikipédii.